急性乙型肝炎合并膽汁淤積性肝病的臨床特點及危險因素分析

周海東 張思敏 袁小凌 趙琳 尹東林 許潔

膽汁淤積性肝病是各種原因引起的膽汁形成、分泌和(或)膽汁排泄異常引起的肝臟病變，較常見于酒精或非酒精性脂肪性肝病、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、藥物性肝病等，病毒性肝炎也可導致膽汁淤積，以乙型和戊型肝炎為常見［1］。既往有文獻對淤膽型慢性乙肝的早期診斷和慢性乙肝高膽紅素血癥的治療作了相關分析［2，3］，但少見急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的相關報道。隨著近年急性乙肝發病率的升高，在臨床工作中發現，相比慢性乙肝，急性乙肝患者的谷氨酰轉肽酶(GGT)和堿性磷酸酶(ALP)升高更明顯，可達到膽汁淤積性肝病診斷比例的也更高。本研究觀察了急性乙型合并膽汁淤積性肝病的臨床特點和危險因素。

資料和方法

一、研究對象

2008年6月至2014年4月的住院患者378例，其中急性乙肝115例，慢性乙肝263例。排除合并甲、丙、戊型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、膽源性肝損害、梗阻性黃疸，急性乙肝按照是否合并膽汁淤積性肝病分為急性乙肝淤膽組23例和非淤膽組92例。急性乙肝符合2000年中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會和肝病分會聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標準［4］，慢性乙肝符合2010年中華醫學會肝病分會和感染病學分會聯合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準［5］。膽汁淤積性肝病符合中國膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會的《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013》的診斷標準［1］。

二、觀察項目

急性乙肝和慢性乙肝分別合并膽汁淤積性肝病的比例。急性乙肝淤膽組和非淤膽組患者的年齡，性別，起病時間，住院天數，有無長期大量飲酒，入院后48 h內血常規、肝功能、HBV血清學標志物、HBV DNA定量。血常規采用綜合檢測法(日本希森美康XE-2100、XE5000及其配套試劑);肝功能采用酶法(美國BECKMAN公司BECKMAN COULTER 5800及其配套試劑);HBV血清學標志物采用化學發光微粒子免疫檢測法(美國雅培診斷ARCHITECT i200SR儀器及其配套試劑);HBV DNA定量采用PCR-探針熒光法(科華生物提供試劑)。其中 ALT、AST、γ-GT、AKP因為男女正常范圍不同，故以正常范圍最大值(ULN)的倍數來表示;長期大量飲酒的標準參考2010年中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組修訂的《酒精性肝病診療指南》［6］。

三、統計方法

分類變量用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗;連續變量符合正態分布的以s表示，不符合正態分布的以中位數和最小值—最大值表示，均用Mann-Whitney U檢驗;危險因素分析用二元Logistic回歸;統計軟件為 SPSS19.0;P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、急性和慢性乙肝合并膽汁淤積性肝病的比例和比較

急性乙肝115例，合并膽汁淤積性肝病23例，占20.00%;慢性乙肝263例，合并膽汁淤積性肝病3例，占1.14%;差異有統計學意義(χ2=44.43，P=0.000)。

二、急性乙肝淤膽組和非淤膽組臨床資料和相關指標的比較

急性乙肝淤膽組23例，男性21例，女性2例，均正常出院，其中長期大量飲酒9例;急性乙肝非淤膽組92例，男性79例，女性13例，正常出院88個，其中長期大量飲酒21例。兩組性別和長期大量飲酒比例均無統計學差異。兩組在年齡、住院天數、外周血單核細胞比例、HBeAg滴度、HBV DNA定量、AST/ALT方面差異有統計學意義，見表1。

三、影響急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的危險因素

以急性乙肝是否合并膽汁淤積性肝病為因變量，無膽汁淤積性肝病的賦值0，有膽汁淤積性肝病的賦值1;把急性乙肝淤膽組和非淤膽組有差異的指標當做可能的影響因素，為自變量，包括年齡、外周血單核細胞比例、HBeAg、HBV DNA、AST/ALT，其中將 HBV DNA定量轉化為分類變量，≤1×103拷貝/mL賦值1，1×103～1×105拷貝/mL賦值 2，＞1×105拷貝/mL賦值3;然后進行二元Logistic回歸(進入和刪除標準分別為0.05和0.10)，最后進入回歸模型的變量是年齡、外周血單核細胞比例及HBV DNA定量分類。見表2。

表1 急性乙肝淤膽組和非淤膽組臨床資料和各指標的比較

表2 急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的危險因素

討 論

本研究發現急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的比例遠遠高于慢性乙肝，高達20%，與文獻報道慢性酒精性肝病的25%和藥物性肝病的20% ～25%相當［1］。此外，急性乙肝合并膽汁淤積性肝病患者的住院天數也明顯大于非淤膽組。這一現象提示在治療急性乙肝時，需注意是否需要利膽以使患者病情盡快恢復。

本研究結果顯示患者年齡、外周血單核細胞比例、HBV DNA定量為急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的危險因素。

隨著年齡的增高，人體免疫功能會逐漸低下［9，10］。文獻報道，老年人患急性戊型肝炎時，黃疸深，持續時間長［11］;但其發生機制尚不十分明確。可能當HBV感染老人后，因其清除能力下降，容易出現膽汁淤積性肝病。

單核細胞在體內分化成巨噬細胞，在肝臟內稱為Kuffer細胞，它在酒精和非酒精等各種原因引起的肝病中發揮了重要作用［12，13］。肝損傷小鼠模型證實了Kuffer細胞的重要性，它通過釋放炎性細胞因子、趨化因子如 TNF、IL-6、IL-1b、MCP、CCL2 等來激發和促進炎性反應，并可激活非實質肝細胞，如上皮細胞和肝星狀細胞的活性［14］。體外試驗表明，在內毒素刺激下，外周血單核細胞分泌的IL-1在急慢性肝炎時減少［15］;分泌的IL-6在慢性乙肝中減少，而在酒精性肝硬化和原發性膽汁性肝硬化中增加［16］。文獻報道，單核細胞表達的HLA-DR和分泌的細胞因子的動力學檢測可以評估慢加急肝功能衰竭患者的免疫狀態［17］。本研究發現，外周血單核細胞比例升高為急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的危險因素，而具體機制也需要更進一步的研究。

其實單核細胞對于急性乙肝合并膽汁淤積性肝病的意義也從HBV DNA定量這一危險因素上得到了部分解釋。當急性乙肝患者的HBV DNA定量較高時，體內免疫反應可能會比較強烈，從而導致肝細胞和毛細膽管損傷比較嚴重，容易出現膽汁淤積性肝病。

總之，急性乙肝比慢性乙肝容易發生膽汁淤積性肝病，患者年齡、外周血單核細胞比例和HBV DNA水平是急性乙肝合并膽汁淤積性的危險因素。由于目前急性乙肝和膽汁淤積性肝病的發病機制均不甚明確，故兩者的相關性尤其是相關機制需今后進一步的研究來發現和驗證。

1 膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013.中國肝臟病雜志(電子版)，2013，5:53-64.

2 洪永孟，朱幼芙，郭亞兵，等.慢性乙型肝炎淤膽型的早期臨床診斷研究.國際醫藥衛生導報，2006，12:19-21.

3 汪國運，蔡衛民，陳峰，等.150例高膽紅素血癥慢性乙型病毒性肝炎治療體會.肝臟，2007，12:228-229.

4 中華醫學會傳染病與寄生蟲分會、肝病學會.病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8:324-329.

5 中華醫學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版).中華肝臟病雜志，2011，19:13-24.

6 中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.酒精性肝病診療指南(2010年修訂版).中華肝臟病雜志，2010，18:167-170.

7 曹志威，李靈輝，方艷，等.廣東省1991-2002年乙型病毒性肝炎流行情況分析.廣東醫學，2004，25:1089-1090.

8 李東良，繆曉輝，苗千里，等.散發性成人急性乙型肝炎的流行特點與臨床特征.國際流行病學傳染病學雜志，2009，36:223-226.

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10 Murasko DM，Nelson BJ，Silver R，et al.Immuno-logic response in an elderly population with a mean age of 85.Am J Med，1986，81:612-618.

11 王文琦，楊建萍.74例老年戊型肝炎特點分析.實用肝臟病雜志，2005，8:283-284.

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