老年結核病抗結核藥物性肝損傷的研究進展

王琳 周計雪

老年結核病抗結核藥物性肝損傷的研究進展

王琳 周計雪

王琳 主任醫師

抗結核藥物性肝損傷(TB-DILI)是老年結核病患者在抗結核治療過程中最常見的藥物不良反應,患者常因此不得不調整抗結核治療方案甚至中斷抗結核治療,從而導致菌株耐藥、復治、治療失敗,嚴重情形可導致病人由于重癥DILI貽誤抗結核治療致結核病情惡化而死亡。重癥DILI也可能發生死亡的嚴重后果。

1 TB-DILI定義

TB-DILI 是指在使用抗結核藥物過程中,由于藥物和(或)其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產物的變態反應所致的病理過程。

2 流行病學

抗結核藥物引起的藥物性肝炎已位居藥物性肝炎的首位,且有逐漸增高趨勢,約占8.6%～10.4%[1-3]。而老年患者中比例更高,有研究發現抗結核治療過程中,<60歲肝功能損害發生率為8.12%,≥60歲肝功能損害發生率為19.5%,差異明顯[4]。

3 發生機制

肝臟是藥物在進入機體后代謝的主要場所,特別是脂溶性藥物,通過肝臟的P450系統經第一相氧化還原反應以及第二相結合反應代謝成水溶性產物。TB-DILI發生機制與其他DILI機制相似,主要是直接毒性作用和特異質肝損傷,但老年肺結核患者由于機體的代謝特點,與一般TB-DILI發生機制有不同之處。

老年TB-DILI機制主要有:(1)藥物或其代謝產物對肝細胞直接毒性作用:藥物代謝產物形成氧自由基使肝細胞脂質過氧化;部分藥物經代謝產生親電子產物,通過共價結合損傷肝細胞膜和肝線粒體、微粒體膜;藥物代謝產生超氧化離子促使肝細胞脂質過氧化。(2)機體對藥物或其代謝產物的特異質反應。其實質是一類變態反應。藥物成分為小分子的不引發免疫反應。在有高能反應參與的生物轉化過程中,藥物可能與某些酶共價結合形成大分子結合物誘發免疫反應,導致機體介導細胞毒性作用或形成T細胞介導的細胞溶解作用。(3)老年人體內含水量偏少,脂肪含量高,脂溶性藥物分布容積大。肝臟血流量減少,肝酶活性下降,藥物半衰期延長,清除率降低,藥代動力學發生變化。細胞表面與藥物結合的受體減少,藥物受體結合率下降。并且由于血漿白蛋白偏低,藥物蛋白結合率下降致血游離藥物濃度升高,引起藥物毒性反應[5-6]。

4 高危因素

4.1 宿主因素

4.1.1 年齡因素:老年結核病患者TB-DILI的發生概率和嚴重程度與年齡相關,高齡老年結核病患者TB-DILI較低齡老年結核病患者發生率高,情況更嚴重,危害更大。

4.1.2 肝炎病毒感染:有研究發現,有肝炎病毒感染者TB-DILI發生率為50%,較無肝炎病毒感染者TB-DILI發生率(2.4%)顯著升高[6]。我國是病毒性肝炎大國,老年結核病患者合并肝炎病毒感染極為常見。合并肝炎病毒感染時,肝臟血流灌注障礙,藥物清除率下降;血漿蛋白含量減少,藥物-蛋白結合率降低,藥物半衰期延長,游離藥物濃度升高,對肝細胞直接毒性損害增加。加之肝細胞受病毒侵襲,發生肝細胞疊加損傷。

4.1.3 脂肪性肝病:包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝病(AFLD)、營養不良性肝病。

4.1.4 其他合并癥。

4.2 藥物因素

4.2.1 藥物種類:不同藥物代謝途徑和藥物成分不同,對肝臟損害表現情形有異。吡嗪酰胺、利福平對肝臟損害較為常見且嚴重。

4.2.2 藥物數量:TB-DILI中的藥物毒性損害與藥物用量相關，而機體特異質反應與用量無關,是全或無效應。

4.2.3 合并用藥:同時用幾種可能引起TB-DILI的藥物時,包括抗結核藥物和治療合并癥用藥,會發生毒性累加作用,使TB-DILI變得更為嚴重而復雜。

5 臨床特征

5.1 癥狀特征 老年肺結核患者發生TB-DILI時癥狀較非老年患者更為隱匿、淡漠,而且缺乏特異性。較少出現惡心、嘔吐、發熱、右上腹痛等癥狀,常有乏力、納差、皮膚瘙癢,中、重癥患者出現明顯消化道癥狀、黃疸甚至發熱。

5.2 時間窗 由于抗結核治療初期強化用藥種類較鞏固期多,以及機體適應等因素,TB-DILI通常發生于治療早期。有研究發現TB-DILI發生率在抗結核治療2周內、4周內、8周內分別為45.9%,79.9%,93.9%[4]。多數研究表明,TB-DILI在抗結核治療2月內發生率為66%～98%[7-8]。

6 診斷標準

依據中華醫學會消化病學分會《急性藥物性肝損傷診治建議》:治療中出現丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥2倍正常值上限(UIN),則認為肝功能發生損害。輕度損害:ALT≤3倍UIN或總膽紅素(TBIL)≤2倍UIN;中度損害:ALT為3～10倍UIN或TBIL≥2～5倍UIN;重度損害:ALT>10倍UIN或TBIL>5倍UIN。

肝損傷類型國際通用RUCAM評價方法,該標準將ALT/堿性磷酸酶(ALP)的比值(R)用于判斷肝損傷類型,R>5時為肝細胞型(HC)肝損傷,當R <2時為膽汁淤積型(CS)肝損傷,當2

赫氏現象:最早由Hyman Zimmerman所描述,故稱“赫氏現象”。指ALT升高≥3倍,同時伴有血清TBIL升高≥2倍。該標準已被美國FDA用作新藥安全性的評價標準之一[8]。

肝活檢有助于排除其他原因所致肝臟損害,包括合并存在肝結核發生肝功能異常而誤診為TB-DILI的病例。有研究發現肝結核并發肝功能異常患者的肝功能可在有效抗結核治療后迅速恢復正常。肝活檢因有創、損傷特性,患者接受程度不大和技術要求較高,其實際應用有限。

7 處理策略

7.1 立即停用可能引起肝細胞損傷的藥物 根據血清學檢查結果結合用藥史,能基本診斷TB-DILI。發生TB-DILI后,在老年患者,考慮機體自身代償能力有限,停藥或更改方案的應用范圍更為放寬。TBIL異常并有逐漸升高趨勢或者ALT水平≥2倍UIN應立即停用可能引起肝細胞損傷的全部藥物。停藥后,體內藥物及其代謝產物逐漸代謝排出體外,肝細胞損傷逐漸停止,并得到修復。

7.2 判斷TB-DILI肝損傷類型,分類保肝治療 判斷TB-DILI肝損傷是屬于HC或CS或混合型,對HC型以抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜和肝細胞器治療為主,對CS型以改善肝內膽汁淤積和排泄,促進膽汁酸代謝,保護肝細胞膜和利膽治療為主[9]。對混合型則二者兼治。

7.3 評估TB-DILI肝損傷程度,分層護肝治療 在輕中型TB-DILI患者,經過停藥和相應保肝治療,預后較好。少數發生重癥甚至肝衰竭,表現為嚴重黃疸、肝性腦病、腹水的患者,需要啟動重肝救治措施,包括促肝細胞生長、肝功能替代療法包括人工肝支持療法或人工腎治療,必要時進行肝臟移植[10]。

7.4 分析患者合并存在的基礎肝病,考慮是否需要并行治療 老年結核病患者在發生TB-DILI的同時,可能合并有肝炎病毒感染或營養不良或NAFLD或AFLD等對肝臟疊加損害,肝炎病毒感染者根據血清病毒滴度判斷病毒繁殖狀態決定是否抗病毒治療;營養不良患者需要矯正營養狀態;NAFLD或AFLD嚴重者需要相應治療處置。

7.5 了解患者TB-DILI高危因素,決定是否進行干預治療 對于尚未發生TB-DILI而存在高危因素的患者,為避免發生TB-DILI,在抗結核治療前需同時進行必要干預,減少TB-DILI發生率,降低TB-DILI嚴重程度。

7.6 綜合病情,擬定后續抗結核治療方案和保護措施 在TB-DILI得到有效控制后,權衡利弊,決定是否需要繼續抗結核治療。如TB-DILI發生在治療鞏固階段后期,肺結核患者痰菌已經轉陰或者肺外結核控制較好,可以提前就此停用抗結核藥,同時避免免疫力下降情形出現。其他需要繼續抗結核治療患者,可以考慮調整抗結核治療方案[11-13]。首先,選用療效好而肝臟毒性小的抗結核藥物：二、三線藥物如喹諾酮類,一線藥物中乙胺丁醇、長效利福霉素類;其次,對于確實難以完成有效抗結核治療方案患者,考慮加用毒性損害小的中成藥和免疫調節劑;再者,一般認為在中國引起TB-DILI的抗結核藥物中,概率和嚴重程度為吡嗪酰胺>利福平>異煙肼。不得已時可以據此選用,首先選用異煙肼。

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200052上海市，中國人民解放軍第八五醫院南京軍區結核病中心

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.07.005

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