加巴噴汀和卡馬西平治療新診斷老年癲的療效及藥物保留率比較

王根娣 鐘建國 陳紅蘭

王根娣 鐘建國 陳紅蘭

癲沎是神經科第2位常見疾病,其中老年人癲沎占所有人群的榜首,國外資料顯示65～69歲發病率約為90/10萬,>80歲人群發病率為150/10萬[1]。老年癲沎多為癥狀性癲沎,針對老年人特有的藥物耐受性、不良反應及藥物動力學特點,結合老年患者合并疾病多,常需服用多種藥物,因此抗癲沎藥物(AEDs)的療效、安全性和耐受性就成為考慮其用藥的重點[2]。其中AEDs的保留率成為評價藥物的重要指標[3]。 2005年國際抗癲沎聯盟建議在初始單藥治療新診斷和未治療的老年癲沎患者時,首選加巴噴汀和拉莫三嗪[4]。目前國內尚無關于加巴噴汀治療老年癲沎的文獻報道,本研究擬在首次確診為癲沎的老年患者中,采取隨機對照研究,分別服用加巴噴汀及卡馬西平,隨訪觀察患者12周、48周的治愈(有效)率、保留率的差異,探索老年癲沎患者選用加巴噴汀治療的可行性及安全性。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 2010年 1月至2012年12月就診于東南大學醫學院附屬鹽城醫院癲沎專科患者49例,年齡65～84歲，隨機分為加巴噴汀試驗組和卡馬西平對照組,2組各有1例失訪,47例進入療效對照分析,其中男29例,女18例,平均(73.8±5.2)歲。加巴噴汀組24例,男16例,女8例,平均(73.9±5.8)歲,卡馬西平組23例,男13例,女10例,平均(73.7±4.5)歲。2組患者性別、年齡差異無統計學意義。2組人群在疾病相關資料、發作類型、MMSE評分等方面均無明顯差異,具有可比性。

1.1.1 入組標準:(1)年齡≥65歲首次出現癲沎,既往未使用抗癲沎藥物;(2)經臨床癥狀學、長(短)程腦電圖證實為癲沎(有≥2次癲沎發作),符合國際抗癲沎聯盟1981年關于癲沎的診斷標準;(3)預計生存期≥12月;(4)患者及家屬愿意參加、良好合作。

1.1.2 排除標準:(1)既往或同時患有其他嚴重威脅生命期限的疾病，如惡性腫瘤等;(2)嚴重未控制的內科疾患;(3)有嚴重精神病史或有顯著的認知功能障礙而無家人照料者;(4)65歲前既往有癲沎病史;(5)狀態關聯性癇性發作(如高血糖、低血糖)或正在參與其他臨床藥物試驗。

1.1.3 終止原藥物治療標準:(1)治療中出現顯著不良反應無法繼續接受原定治療方案;(2)患者要求退出原藥物試驗。(3)治療無效或惡化。

1.2 用藥方法 加巴噴汀組:加巴噴汀第1天300 mg,第2天600 mg,第3天900 mg,第4天1200 mg,根據體質量等個體差異,維持劑量為1200～1800 mg/d,分 3 次口服。卡馬西平組:卡馬西平2.5 mg/(kg·d),每5～7 d加量1次,根據患者體質量等個體差異逐漸增加至5～20 mg/(kg·d),維持有效血藥濃度4～12 μg/ml。

1.3 療效評估

1.3.1 以治療后48周的藥物保留率為主要療效指標,總有效率及耐受性作為次要療效指標。

1.3.2 藥物保留率的計算公式[5]:每12周仍在繼續服用該藥物的患者數與本組入組總人數的百分比。療效評價公式為:(治療前患者的各種發作形式的頻率-治療12周后的發作頻率)/治療前患者的各種發作形式的頻率。顯效:治療后發作次數減少 76%～100 %;有效:治療后發作次數減少 49%～75%;改善:治療后發作次數減少25%～50%;或發作的間歇期延長和(或)發作程度減輕,發作持續時間縮短;無效或惡化:發作次數減少<25%或增多者。總有效率為顯效和有效例數總和與總入組人數的百分比。

1.3.3 安全性觀察:包括發生不良事件的觀察(皮疹、心律失常、眩暈平衡障礙等)、 實驗室及器械檢查(肝腎功能、電解質、血尿常規、心電圖)和生命體征方面如血壓、心率、呼吸頻率等的改變。

1.4 統計學方法 所有數據均用SPSS 17.0軟件包處理,計量資料組間比較采用t檢驗,計數資料比較采用卡方檢驗,以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效分析

2.1.1 2組病例的藥物保留率比較:第48周時,加巴噴汀組的藥物保留率更高,2組間比較,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組藥物的保留率比較(n,%)

注:與卡馬西平組比較,*P<0.05

2.1.2 癲沎發作次數和總有效率比較:2組治療12周時發作的次數均有所減少, 但組間比較,差異無統計學意義。見表2。

表2 12周時2組有效率比較(n)

2.2 安全性比較 2組病人均有不良反應事件發生。加巴噴汀組:1例輕度腎功能不全(因原有基礎高血壓,是否與加巴噴汀相關未能完全確定),生命體征方面如血壓、心率、呼吸頻率等均未見明顯的改變?？R西平組:2例因皮疹停用,其中1例因嚴重藥疹住院治療,1例停用藥物后皮疹逐漸消失;1例出現竇性心動過緩;1例低鈉血癥(血鈉124 mmol/L),鈉鹽補充后仍不能糾正,停藥后改善。1例出現明顯眩暈及平衡障礙,停藥1周后眩暈消失,1例出現骨髓抑制。上述6例患者均停用卡馬西平。2組間的差異有統計學意義(P<0.05)。加巴噴汀組的輕微不良反應主要有嗜睡、頭暈、乏力和惡心嘔吐等,共計6例,上述癥狀服藥早期(3周內)出現,持續時間短,且癥狀隨治療時間延長而逐漸減輕,未特殊處理。而卡馬西平組輕微不良反應主要有眩暈感、乏力和惡心嘔吐等7例,2組間差異無統計學意義。

3 討論

老年癲沎絕大多數為癥狀性,發作形式多為部分性發作伴或不伴繼發性全面強直陣攣發作。腦血管病是首位病因,其次分別為腦腫瘤、腦外傷、腦萎縮等。癲沎反復發作增加患者住院次數,易加重患者的神經系統損傷和癲沎相關意外傷害事件發生,降低患者的生活能力,增加家庭和社會負擔[2,6]。由于老年患者心、肺、肝、腎等重要臟器功能下降,代謝減慢,藥物半衰期延長,容易發生不良反應。常合并其他系統疾病,同時服用多種藥物,增加了藥物相互作用、不良反應的發生率及藥物蓄積的危險,故選擇保留率高的藥物尤為重要[3,7]。藥物保留率是綜合療效、不良反應、藥物經濟學、患者意愿等因素的基礎上對藥物的療效進行評價,能全面反映該藥物的不良反應、性價比以及患者接受程度[8],對評價AEDs的安全性尤為重要。

卡馬西平屬傳統AEDs,是全球使用最為廣泛的部分性癲沎的治療藥物,國外一項針對>60歲新發癲沎的患者研究結果提示加巴噴汀、拉莫三嗪與卡馬西平有效性無統計學差異,但藥物耐受性顯著高于卡馬西平,提示加巴噴汀和拉莫三嗪可作為老年新發癲沎的首選治療[9]。卡馬西平治療部分性癲沎療效確切,但其具有影響認知、骨髓抑制、剝脫性皮炎、抑制心臟傳導系統等諸多不良反應,老年患者服用耐受性較差[9]。加巴噴汀屬新型AEDs,1993和1994年分別在歐美上市,是人工合成的結構與γ-氨基丁酸(GABA)類似的氨基酸物質,其確切的抗癲沎機制尚不完全清楚。目前大多數學者認為其具有多重而復雜的細胞和突觸效應,可能是作用于神經細胞膜上的載體蛋白,影響觸發驚厥發生的神經遞質的生成;部分學者認為本藥抗驚厥的特性與集中在海馬和皮質的神經元樹突內的受體條件位點結合有關,通過與神經元膜上特異性的高親合力位點結合后,減少神經興奮性遞質谷氨酸及天門冬氨酸的形成,從而發揮抗驚厥作用[9]。

國際抗癲沎聯盟最新發布的抗癲沎藥物的指南推薦將拉莫三嗪和加巴噴汀為老年癲沎的治療首選藥物[4],而國內目前尚無加巴噴汀單藥治療老年癲沎的對照研究,本研究結果提示加巴噴汀單藥治療老年癲沎時,療效與卡馬西平相當。本研究加巴噴汀組主要不良反應癥狀輕微,持續時間短,隨治療時間延長而逐漸減輕,僅1例因輕度肌酐升高而停用,且腎功能不全1例未能最終明確是否與加巴噴汀有關。卡馬西平藥物不良反應主要為皮疹、粒細胞減少、低鈉血癥、抑制心肌傳導、眩暈,本研究中6例因不良反應而停用,引起停藥的主要原因為療效欠佳及不良反應,上述原因導致卡馬西平的保留率顯著下降,與國外的研究資料結論類似[4]。

通過本研究,加巴噴汀單藥治療老年癲沎具有如下優勢:(1)服用起效快,3～5 d即可達到有效治療劑量,能較快地達到控制癲沎發作所需劑量;(2)在體內不代謝,與其他藥物之間相互作用少,對心、肝、腎等重要臟器功能影響小,無明顯認知影響;(3)國產加巴噴汀費用較低。(4)藥物不良反應輕微,藥物保留率高。加巴噴汀能達到與卡馬西平接近的治療效果,48周時藥物使用保留率較卡馬西平更高。本臨床研究數據提示加巴噴汀可作為國內老年人新發癲沎的一線藥物。但本研究觀察周期為48周,樣本量小,其安全性及有效性有待于今后更大樣本量及更長觀察周期的臨床研究。

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Efficacy and retention rate of gabapentin and carbamazepine in elderly patients with newly-diagnosed epilepsy

WANGGen-di,ZHONGJian-guo,CHENHong-lan.DepartmentofNeurology,YanchengHospitalAffiliatedtoMedicalCollegeofSoutheastUniversity,Yancheng224001,China

Objective To observe the efficacy and retention rate of gabapentin and carbamazepine in elderly patients with newly-diagnosed epilepsy. Methods Forty-seven elderly patients with newly-diagnosed epilepsy were randomized to receive either gabapentin (24 cases) or carbamazepine (23 cases). Seizure control and drug retention rate were used to evaluate the curative effect. Results Retention rate followed by a 48-week treatment period in the gabapentin group was 79.2%, compared with 47.8% in the carbamazepine group. The difference was statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in the seizure control between the gabapentin group (75.0%) and the carbamazepine group (69.6%). Conclusions Gabapentin and carbamazepine have similar effects in elderly patients with newly-diagnosed epilepsy. However, gabapentin is superior to carbamazepine in the retention rate, which could be recommended as a first-line drug in these patients.

gabapentin; epilepsy; aged;retention rate

224001江蘇省鹽城市,東南大學醫學院附屬鹽城醫院神經內科

鐘建國,Email: jsyczjg@126.com

R 971.6

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.07.021

2014-08-06)