聲學密度定量技術在胸部放療致心臟損害評價中的應用

侯海燕

山東省婦幼保健院，山東 濟南 250014

聲學密度定量技術在胸部放療致心臟損害評價中的應用

侯海燕

山東省婦幼保健院，山東 濟南 250014

目的 探討常規超聲心動圖及聲學密度定量技術評價胸部放療致心臟損害的臨床應用價值。方法 測定并比較120例胸部腫瘤患者放療前和放療后6個月的常規超聲心動圖參數及聲學密度定量參數；以29例健康志愿者作為平行對照組，記錄其在相同時間間隔內的上述參數變化。結果 與放療前相比，15例患者（12.5％）出現常規超聲心動圖檢查異常；聲學密度定量顯示部分患者心肌平均背向散射積分（IBS）、IBS％升高，心肌背向散射積分周期變化幅度（CVIB）、CVIB％降低。其中，放療聯合蒽環類化療組上述參數的變化比單純放療組和放療聯合其他化療劑組更為明顯；放療聯合其他化療劑組的心臟損害較單純放療組顯著。平行對照組在首次檢查6個月后再查未出現上述參數異常。結論 常規超聲心動圖及聲學密度定量技術可用于評價放療所致的心臟結構、功能和血流動力學異常。與常規超聲心動圖檢查相比，聲學密度定量技術能更早、更敏感地評價放療致心臟微觀結構改變和功能受損。放療聯合化療尤其是蒽環類化療劑可加重心臟損害。

聲學密度定量技術；超聲心動圖；放射治療；心臟損害

大量動物和臨床實驗證實[1-3]，胸部放射治療在殺傷腫瘤細胞的同時，也可導致心臟損害,嚴重影響患者的預后與生活質量。聲學密度定量技術（Acoustic Densitometry，AD）基于心肌病理與超聲特征之間的因果關系，可通過對心肌物理狀態變化即聲學特性改變的檢出和量化，檢測心肌細微組織的病理變化從而達到評價心肌的組織病理學特征性改變的目的[4]。已有許多研究表明，聲學密度定量的量化參數——心肌背向散射積分（Integrated Backscatter，IBS）的測定可以檢測心肌超微結構的變化，進而評價心肌組織病理學特性的改變[5-6]，但在評價胸部放療致心臟損害方面的報道較少。本研究通過對120例胸部腫瘤患者行放療前和放療后6個月的常規超聲心動圖參數及聲學密度定量參數測定，探討聲學密度定量技術評價胸部放療致心臟損害的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年6月~2014年6月于本院接受胸部放療的患者120例，其中男67例，女53例；年齡33~77歲，平均（48.70±9.23）歲；左肺癌45例，左側乳腺癌28例，食管癌20例，縱隔淋巴瘤17例，胸腺瘤10例，均經手術或穿刺病理證實。所有患者在放療前經臨床和相關輔助檢查排除冠心病、高血壓、心肌病、瓣膜病、肺心病及心肌炎和糖尿病等器質性疾病。

上述患者依據是否同時應用化療劑及化療劑種類分為單純放療組（Ⅰ組）27例，放療聯合蒽環類化療組（Ⅱ組）36例，放療聯合其他化療劑組（Ⅲ組）57例。放療均采用常規分割照射，每次2 Gy，每周5次，連續6~8周，累積劑量40~76 Gy（平均63.5 Gy）。

對照組（Ⅳ組）29例，均為健康志愿者，年齡31~69歲，平均（46.90±10.31）歲。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器

采用Philips Sonos-7500型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2~4 MHz，該機配有AD聯機分析軟件及光盤存儲功能。

1.2.2 心肌背向散射積分參數測定

受檢者左側臥位，取標準胸骨旁左室長軸切面，啟動AD-IBS程序。

（1）儀器設置：采樣深度固定為14 cm，增益固定為60 dB，調整時間增益補償，得到良好的背向散射積分二維圖像，使室間隔和左室后壁信號強度相近，在實驗過程中各項儀器設置保持不變。

（2）心肌背向散射積分二維圖像的采集：聯接心電監測電極以確定心臟運動時相，囑受檢者呼氣末屏住呼吸，將連續2.48 s內的62幀圖像以Loop形式儲存于內存中或轉錄到磁光盤中，待脫機后進行分析測定。

（3）心肌背向散射積分的分析測定：感興趣區（ROI）取樣框形態采用新月形，凹面朝向左室腔，長軸與室壁運動方向垂直，大小為21 Pixel×21 Pixel，置于室間隔及左室后壁中間段的心肌層內，隨心動周期運動，注意避開心內膜與心外膜及強回聲信號的干擾。分別測量以下參數：①IBS，單位：dB；②心肌背向散射積分周期變化幅度（Cyclic Variation of IBS，CVIB），單位：dB；③背向散射積分的標化值（IBS％）：心肌IBS值和同一聲束掃描線上心包IBS值的比值；④背向散射積分周期變異率（CVIB％）=CVIB/IBS×100％，即用同一采樣部位的心肌IBS值校正CVIB。上述所測數據均取3次測量的平均值。

1.3 統計學分析

應用SPSS 12.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均值加減標準差（x-±s）表示，行自身對照t檢驗；組間比較采用方差分析Q檢驗（Student-Newman-Keuls法），以P＜0.05為差異有統計學意義，以P＜0.01為差異有高度統計學意義。

2 結果

2.1 放療組與平行對照組臨床資料比較分析

兩組間年齡、身高、體重和心率差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 放療前后心臟結構指標比較分析

120例胸部放療患者中，15例常規超聲心動圖表現異常（12.5％），其中心包積液7例，為少或中量；瓣膜形態改變及反流6例，其中主動脈瓣反流3例，二尖瓣反流2例，主動脈瓣及二、三尖瓣均有反流1例，為輕、中度反流；心包壁增厚2例。上述15例患者中，9例采用放療聯合蒽環類化療，4例采用放療聯合其他化療劑，2例采用單純放療。放療前后3組間比較，左房室內徑、室間隔和左室后壁厚度無統計學意義。

2.3 放療前后心功能指標比較分析

34例患者（28.3％）放療后出現一項或多項左室舒張功能指標異常（E/A＜1、DT或IVRT延長）。肺動脈高壓2例，均為輕度。但上述患者左室射血分數及短軸縮短率無明顯變化。

2.4 聲學密度定量指標比較分析

（1）放療前各組聲學密度定量指標比較：與Ⅰ組、Ⅲ組相比，Ⅱ組心肌IBS增高（P＜0.05），IBS％增高（P＜0.05）；而CVIB降低（P＜0.05），CVIB％亦降低（P＜0.05）。Ⅰ組、Ⅲ組間各參數無明顯差異，具體結果見表1。

（2）各組放療前后聲學密度定量指標比較：與放療前相比，各組放療后心肌IBS和IBS％均增高（其中IBS和IBS％在Ⅰ組和Ⅲ組為P＜0.05，在Ⅱ組為P＜0.01）。CVIB和CVIB％降低（3組均為P＜0.01），具體結果見表1以及圖1。

（3）放療后各組聲學密度定量指標差值比較：Ⅱ組AD各項參數其治療前后差值大于Ⅰ組和Ⅲ組，差異具有統計學意義；Ⅲ組各項參數治療前后的差值大于Ⅰ組，差異亦具有統計學意義，具體結果見表2。

（4）平行對照組在首次檢查6月后未出現常規超聲心動圖檢查異常，聲學密度定量參數也無明顯改變。

表2 各組放療前后聲學密度定量參數差值比較

圖1 同一患者背向散射積分曲線

3 討論

胸部放療可以引起心臟損害已眾所周知，在電力輻射作用下，心包、心肌、心瓣膜、傳導系統及冠狀動脈均可受累。放療可以導致細胞損傷，進而引起心肌細胞空泡樣變，進一步則可發展為不可逆性心肌病變，導致患者出現心肌細胞肌原纖維裂解丟失、膠原含量增加甚至心肌纖維化，組織病理學檢查可見心肌膠原含量顯著增加[7-8]，此即放療后的遲發性心臟損害。嚴重者可發展成擴張型心肌病甚至充血性心力衰竭，且一旦發生則呈進行性加重，目前尚無有效的治療辦法。而當患者心功能出現異常或出現臨床心力衰竭癥狀時再采取治療措施則往往為時已晚，因此早期監測胸部放療致心臟損害尤為重要[9-11]。

在眾多檢測胸部放療致心臟損害的方法中，超聲心動圖仍是最常用的方法。不過，近年來，反映心肌組織特性的指標——IBS參數已經應用于冠心病、高血壓性心臟病、原發性心肌病、心臟移植排斥反應等的研究[12-15]。由于胸部放療可以導致肌原纖維裂解丟失、膠原含量增加甚至心肌纖維化。而心肌的病理變化可引起心肌聲學特性改變，通過測定IBS參數可定量評價心肌內在超微組織病理改變。因此，該技術有望成為評價放療致心臟損害的有效手段。

筆者應用聲學密度定量技術監測了120例接受胸部放療的腫瘤患者及29例正常對照組的心肌背向散射積分參數。研究結果顯示，放療后患者IBS％明顯比放療前增高，而IBS周期性變化幅度（CVIB和CVIB％）則比放療前減低。這可能是由于放療導致心肌細胞受損發生空泡樣變、細胞水腫、心肌間質膠原蛋白沉積、血管周圍結締組織增多，造成散射元增多，散射元排列紊亂，感興趣區散射元密度增加從而引起IBS％增高、CVIB和CVIB％降低。大量理論和動物實驗證據顯示，膠原纖維是心肌組織超聲背向散射的一種主要決定因素，并且膠原含量與IBS強度之間存在線性相關。因此，這一結果提示，放療患者在心功能正常的情況下心肌已經出現了細微的組織病理學變化，從而說明放療患者較早出現的IBS參數變化能夠敏感地反映其心肌組織聲學特性的改變。

許多研究表明，CVIB與心肌局部收縮性相關[12]。他們認為，CVIB不僅能夠反映心肌收縮力，而且能夠反映心肌收縮功能儲備。因此，CVIB可以反映與間質膠原沉積或其他潛在心肌病變相關的心肌的早期改變，也可以間接反映心肌病變的程度，故心肌細胞的動力學特性及功能狀態均影響CVIB。鑒于此，筆者認為CVIB亦可在無癥狀且心功能正常的情況下敏感定量評價放療患者的心肌收縮功能儲備，IBS參數的異常理論上反應了亞臨床期或潛在的早期細微的心肌病變。

表1 各組放療前后聲學密度定量參數比較

本研究還發現，放療聯合化療劑組各項AD參數比單純放療組改變更為明顯；且放療聯合蒽環類化療組改變最為顯著。放療前，放療聯合蒽環類化療組與單純放療組之間各項AD參數已有差異，這在筆者過去的研究中已經得到證實，分析可能的原因有：①化療劑與放療對正常組織損傷具有協同作用；②蒽環類化療劑如阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI－ADM）可以引起自由基介導的心肌細胞受損，導致心肌細胞空泡形成、水腫等，從而使得各項AD參數改變更為顯著；而蒽環類抗腫瘤藥可以引起遲發性心臟毒性也眾所周知；③通過藥物本身毒性或與放療結合的相加作用能夠抑制亞致死性損傷修復。動物實驗亦發現[15]，與單純放療組相比，放療聯合化療組心臟膠原纖維含量百分比升高，空泡樣變加重，潤盤變直，纖維化更加明顯，凋亡細胞增多。

此外，筆者還應用常規超聲心動圖技術監測了120例接受胸部放療的腫瘤患者，結果顯示所有患者均無臨床心功能不全的癥狀，左心室收縮功能指標也都在正常范圍內。但是，本研究發現有34例患者放療后出現一項或多項舒張功能指標異常，表現為二尖瓣舒張早期血流速度峰值（E）減低，心房收縮期峰值（A）升高，E/A比值減小，EDT、IVRT延長等，表明左心室主動松弛功能可能受損，這可能是由于心肌組織及心內膜在放射線作用下出現細胞萎縮、纖維化、脂肪樣變甚至不同程度壞死而導致心肌順應性下降所致。本研究還發現，有2例患者在放療后出現肺動脈高壓，其發生原因可能為：①三尖瓣反流加重右室前負荷；②肺動脈各級分支在放療作用下發生血管壁增厚、纖維化；③繼發血管活性物質如前列環素、血栓素A2、內皮素-1、一氧化氮及血管內皮生長因子等釋放異常。此外，還有15例出現常規超聲心動圖檢查結構異常，其中9例出現心包病變表現為心包積液和心包壁增厚，積液量多為少至中量，心包壁增厚以右室前壁最為明顯，心包滲出及纖維化的機制考慮為電離輻射直接作用于心包微血管的內皮細胞，導致血管壁損傷，通透性增加，纖維素滲出；同時，心包組織缺血致纖維母細胞增生，膠原纖維形成；還有5例患者出現不同程度、不同部位的瓣膜形態、功能改變，以二尖瓣或（和）主動脈瓣受累為主，與國內外文獻報道一致，但未見重度反流者，考慮為復查時間距首次放療較短有關。值得指出的是，常規超聲心動圖表現異常的15例患者中，放療聯合蒽環類或其他化療劑者占13例（87％），遠較單純放療組顯著。這一結果進一步說明了化療劑尤其是蒽環類化療劑與放療聯合對正常組織損傷具有協同作用。

綜合國外[7-9]和本研究結果，筆者認為，常規超聲心動圖在監測放療致早期心臟功能損害方面的敏感度并不高，只有當患者心肌嚴重受損或心臟整體功能受損時，才會出現左室收縮功能指標——左心射血分數的異常改變，而胸部放療后心臟舒張功能比收縮功能更易受到影響。相對于心臟功能改變，常規超聲心動圖對心內膜及心包病變更為敏感。

綜上所述，IBS參數是量化檢測心肌組織學變化的敏感指標，可以通過研究心肌組織聲學的改變來揭示心肌早期細微的組織病理學的變化，進而識別心肌易受損的高危人群，對該人群進行心功能監測可能有助于我們判別哪些患者在放化療后更易發生遲發性心臟毒性。與其他檢測心臟毒性的方法相比，IBS參數測定技術無創、便于操作、價格較低、可重復檢查，而且對于心肌細微病變更為敏感，結合常規超聲心動圖可以達到優勢互補，在早期檢測胸部放療及聯合化療對心臟毒性的損害方面極有發展潛力，值得臨床進一步研究應用。

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Assessment of Heart Damage Induced by Chest Radiotherapy w ith Acoustic Densitometry

HOU Hai-yan
Shandong Provincial Maternal and Child Health Care Hospital, Jinan Shandong 250014, China

Objective To explore the clinical application of acoustic densitometry (AD）in assessing heart damage induced by chest radiotherapy in patients w ith thoracic tumors. Methods A ltogether 120 patients received chest radiotherapy were exam ined by echocardiography and acoustic densitometry before radiotherapy and six months later. Additionally, 29 healthy volunteers were enrolled as control group. Results Some abnormal echocardiography characters appeared in 15 patients after chest radiotherapy (12.5％）. AD showed that integrated back-scatter (IBS）and IBS％ was signi fi cantly higher；while cyclic variation of IBS (CVIB）and CVIB％ were signi fi cantly lower than those obtained before irradiation. Among patients received combination of radiotherapy and anthracyclines treatment, the changes of parameters acquired from AD differed signi fi cantly from those patients treated by simplex irradiation or combination of radiotherapy and other chemotherapeutic drugs. A t the same time, those data in patients received combination of radiotherapy and other chemotherapeutic drugs differed signi fi cantly from those patients treated by simplex irradiation. As to the control group, all of the parameters changed insigni fi cantly six month later. Conclusion Echocardiography and AD can be used in assessing early heart damages induced by chest radiotherapy. Compared w ith echocardiography, AD was more sensitive in detecting m icrocosm ic changes and abnormalities of heart functions. Combination of radiotherapy and anthracyclines or other chemotherapeutic drugs can aggravate the heart damage.

acoustic densitometry；echocardiography；radiotherapy；heart damage

R445.1

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.09.033

1674-1633(2015）09-0108-04

2015-03-25

作者郵箱：hou_hyan@126.com