乙型肝炎病毒感染過程中的免疫應答

何佳奇 路立業 黃敦武

乙型肝炎病毒感染過程中的免疫應答

何佳奇 路立業 黃敦武

乙型肝炎病毒；固有免疫；特異性免疫

肝炎病毒感染，特別是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染給人類健康帶來了嚴重的威脅。目前全球約有3.5億的HBV感染者和約1.8億的HCV感染者，約57%的肝硬化患者和78%的原發性肝癌患者和HBV或HCV慢性感染有關[1]。我國作為HBV感染的高發國家，研究HBV的每個致病環節至關重要，本文主要針對成人HBV感染過程中的免疫應答的現有研究進行綜述，并探討HBV和宿主免疫應答之間的動態關系。

HBV是嗜肝病毒科正嗜肝病毒屬的一員。在電鏡下觀察，HBV感染者血清中存在3種形式的顆粒：大球形顆粒(Dane顆粒)、小球形顆粒和管形顆粒。大球形顆粒為完整的HBV顆粒，是病毒復制的主體；后兩者為HBsAg組成的空心包膜，無傳染性。HBV基因結構獨特而精密，由不完全的環狀雙鏈DNA組成，復制過程非常特殊。在HBV感染的肝細胞核內有穩定的共價閉合環路DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)，其復制過程中有一個反轉錄步驟，當HBV進入肝細胞后，HBV DNA進入細胞核形成cccDNA，然后以cccDNA為模板合成前基因組mRNA，前基因組mRNA進入胞漿作為模板合成負鏈DNA，再以負鏈DNA為模板合成正鏈DNA，經過外膜包裝后出胞完成復制過程[2]。

HBV感染的自然病程是復雜多變的，同時受到很多因素的影響，包括病毒因素(HBV基因型、病毒變異和病毒復制的水平)、宿主因素(性別、年齡、免疫狀態)和其他外源性因素(同時感染其他嗜肝病毒或HIV、嗜酒等)。臨床上HBV感染包括從癥狀不明顯的肝炎到急性有癥狀的肝炎，甚至急性爆發型肝炎，從非活動性HBsAg攜帶狀態到慢性肝炎、肝硬化等各種狀況，有15%～40%的慢性HBV感染者會發展為肝硬化和晚期肝病[3]。母嬰傳播導致的新生兒HBV感染者，約90%會發展成為慢性感染，一般經歷免疫耐受、免疫清除和非活動或低(非)復制階段。而青少年和成人期感染HBV者，僅5%～10%發展成為慢性，一般無免疫耐受期[4]。本文綜述內容主要針對成人感染HBV自然病程中的免疫應答。

1 急性HBV感染患者的免疫應答

Kupffer細胞是肝內一個非常龐大的細胞群，幾乎占到肝細胞總數的15%[9]。在給HBV轉基因小鼠注射一種肝臟特異性的瘧疾病原株，大量的Kupffer細胞被激活，小鼠體內的瘧原蟲和HBV感染均得到一定的控制[10]。因此其在肝內固有免疫和誘導特異性免疫方面的作用不容小視。另外Kupffer細胞可以通過分泌細胞因子IFN-γ和趨化因子CXCL9、CXCV10來誘導HBV特異性T細胞的聚集和分化[11]。

在動物實驗中，被HBV感染的黑猩猩體內至少90%的病毒是在肝臟損傷出現前被清除的。在給兩只成年黑猩猩注入HBV血清后，猩猩體內的病毒DNA載量都在第8周達到高峰，然后迅速下降。而兩只黑猩猩血清ALT在10～12周時才開始上升，分別在16周和21周達到高峰[19]。可見非溶細胞作用的病毒清除機制在宿主清除體內HBV病毒過程中占據著十分重要的作用。而且該實驗還發現在急性HBV感染時，這種非溶細胞病毒清除機制也能有效控制HBV cccDNA。這種非溶細胞病毒清除機制則是宿主清除HBV的最理想狀態，即在不損傷自身重要器官的同時清除體內的病毒。

1.2.4 B淋巴細胞和體液免疫 B淋巴細胞受HBV抗原刺激后，分化為漿細胞，產生大量特異性抗體，介導體液免疫應答，并通過分泌細胞因子，參與免疫調節[23]。雖然體液免疫也是一種非溶細胞免疫反應，其不同于非溶細胞病毒清除機制(可以清除肝細胞內病毒)，體液免疫只能清除循環中的HBV，而對肝細胞內的HBV無效。中和性抗體可以阻止病毒侵犯正常的靶細胞，HBV感染者體內的中和性抗體主要是抗HBsAg和抗PreS1，它們可以長期的控制自限性HBV感染者體內的痕量HBV，并保護這些宿主免于再次感染HBV。雖然抗HBsAg在感染的早期已經產生，但因中和大量的HBsAg，所以在感染早期不易被檢測。普遍認為抗HBeAg和抗HBcAg沒有中和作用，不能保護宿主再受侵犯。病毒抗原的中和抗體和非中和抗體都可以和吞噬細胞表面的Fc受體結合來調節這些吞噬細胞的抗原遞呈能力。另外，抗HBsAg和抗PreS1還可以激活補體系統來參與宿主的免疫反應。但是大量免疫復合物的形成可以使部分HBV感染者出現肝外損傷，如急性乙型肝炎早期出現的血清病樣表現，慢性乙型肝炎患者中發生的膜性腎小球腎炎伴腎病綜合征、結節性多動脈炎等[24]。

2 慢性HBV感染患者的免疫應答

慢性HBV感染患者的免疫功能，特別是特異性T細胞的功能和數量都較正常人明顯受損，Treg明顯增多，抑制性免疫機制異?；钴S。所以在多數患者體內存在持續的HBV復制，同時伴有肝組織中大量非特異性淋巴細胞侵潤(這可能是慢性HBV感染者引起肝臟損傷的主要原因)，導致肝臟組織炎癥及肝細胞壞死、再生，并逐漸出現肝纖維化等病理變化，僅有個別HBV感染者可以通過自身免疫清除體內的HBV，大多數患者都逐漸演變為終末期肝病。

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(2014-11-10 收稿 2014-12-25 修回)

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