牙周病與全身系統性疾病致病機制研究與進展

董長安 周立林 王麗娟

摘 要：牙周病可能是引起或加重一些全身系統性疾病的潛在危險因素，根據近年來有關牙周病全身系統性致病疾病機制的研究新進展，筆者重點從牙周病與心血管疾病、胃炎與胃潰瘍、糖尿病、肥胖癥、類風濕關節炎、胎兒生長受限、骨質疏松癥八個方面進行綜述。

關鍵詞：牙周病、心血管疾病、胃炎與胃潰瘍、糖尿病、肥胖癥、類風濕關節炎、胎兒生長受限、骨質疏松癥

越來越多的研究表明，牙周病與許多系統性疾病之間存在著相關性，其相關機制存在許多可能。筆者根據近年來有關牙周炎與系統性疾病相關性研究與進展，從牙周病與心血管疾病、胃炎與胃潰瘍、糖尿病、肥胖癥、類風濕關節炎、胎兒生長受限、骨質疏松癥八個方面進行綜述。

1 心血管疾病與牙周病

文獻研究表明，牙周病與冠心病存在正相關性。牙周病的主要致病菌牙周卟啉菌可以侵入心內皮細胞，激發冠狀動脈粥狀硬化的形成，從而導致冠心病的發生。

牙周炎對冠心病的影響，可能是通過牙周細菌直接激發冠狀動脈粥樣硬化或影響冠心病的危險因素來實現的。冠心病是目前主要的致死性疾病之一，盡管吸煙、肥胖、高血壓都是公認的致病危險因素，但其所引起的冠心病僅占臨床冠心病總發病率的50%～70%，而其他冠心病人群與其無關。研究顯示，感染因子是動脈粥樣硬化形成中的危險因素之一。動脈粥樣硬化損害是免疫細胞及其炎癥產物嚴重浸潤的結果。大量的流行病學調查、動物試驗和體外試驗表明，口腔致病菌在冠心病的發生和發展中扮演著重要的角色。據估計，重度牙周炎患者全口牙的牙周袋骨壁大面積潰瘍，當刷牙、潔治、深刮或咀嚼時，牙菌斑和牙周袋中的細菌都有可能通過深牙周袋進入血液循環內，其感染因子破壞機體的凝血系統并破壞內皮細胞，導致動脈反應性增生，可能是引起冠心病發生的原因之一。

牙周病是一種常見的口腔慢性感染性疾病，其主要致病菌是牙齦卟啉菌，與宿主免疫防御系統的相互作用既是牙周組織破壞的生物基礎，也是口腔感染與心血管疾病相關的可能機制。體外研究證明牙齦卟啉菌不僅可以入侵口腔表皮細胞，而且可以入侵牛胎心內皮細胞、牛主動脈內皮細胞和人臍靜脈內皮細胞。最近的研究還發現牙齦卟啉菌具備入侵人體冠狀動脈內皮細胞的能力，這就有可能激發或加劇冠狀動脈粥樣硬化的形成，導致冠心病的發生。

牙周組織的慢性病損為口腔細菌，特別是革蘭氏陰性菌入侵血循環提供了便利條件，導致菌血癥的發生，使得口腔細菌的脂多糖（LPS）存在于血循環中，其中L P S與脂結合蛋白的結合物作用于單核/巨噬細胞的C D 1 4受體，可以激活單核/ 巨噬細胞釋放多種細胞因子，如前列腺素E2（PGE2）、白介素-1β（IL-β） 、腫瘤壞死因子- α（ T N F -α） 和基質金屬蛋白酶（ M M P ），并通過I L - 1 β和T N F - α激活成纖維細胞產生更多的P G E 2 和M M P ，進一步加劇牙槽骨的吸收、牙周結締組織的破壞、血栓和動脈粥樣硬化的形成以及冠心病的發生。研究發現口腔內血鏈球菌和牙齦卟啉菌表面的血小板聚集相關抗原可以與血小板表面的相關抗體結合，使血小板聚集，形成血栓。用聚集陽性的血鏈球菌靜脈注射實驗兔，可發生劑量相關的心電圖、血壓、心率和心肌收縮力改變，出現心肌局部缺血，與心肌梗塞時心臟的變化相一致，因此，學者推測這兩種細菌可能具有促進血栓形成、導致心血管疾病發生的作用。

2 胃炎和胃潰瘍與牙周病

胃炎和胃潰瘍是常見的消化系統性疾病，與牙周病存在正相關性。牙周病患者的牙周袋中儲存大量的幽門螺旋桿菌，幽門螺旋桿菌直接誘發胃炎和胃潰瘍的發生。

幽門螺旋桿菌是胃炎和胃潰瘍的致病菌。近年來的研究表明，牙菌斑是幽門螺旋桿菌的貯存地，牙周袋內幽門螺旋桿菌檢出率高于牙周健康對照者;同一患者牙菌斑與胃中的幽門螺旋桿菌有相同的基因型，甚至在家庭成員的口腔和胃中也可檢出相同基因型幽門螺旋桿菌。這些發現說明，牙菌斑和牙周袋很可能是幽門螺旋桿菌的一個儲存庫，增加發生胃病的風險，也可能是胃病復發的一個因素。研究還表明，嚴格的牙周治療可使牙周臨床情況改善、菌斑中的幽門螺旋桿菌減少，胃中幽門螺旋桿菌的根治率也得到提高.

3 糖尿病與牙周病

牙周病是糖尿病并發癥的一種。另一方面，牙周病也漸漸被認為可能對糖尿病產生影響。報告顯示，對糖尿病患者的牙周病進行治療，可以起到改善機體對血糖控制的能力，血液中HbAIc濃度也有1%左右的下降。可以認為其原因是由于牙周病情緩解以及牙周組織炎癥的改善，能夠有效抑制炎癥因子，從而改善胰島素分泌。

巨噬細胞相關基因表達水平的上調主要限于白色脂肪組織，很少見于肝臟、肌肉、肺和脾等。提出單核細胞和巨噬細胞在肥胖相關的炎癥中起重要作用。這些研究亦提示肥胖與慢性炎癥有關的脂肪組織主要為白色脂肪組織。已知肥胖常伴胰島素抵抗（IR），IR 時常伴慢性炎癥反應。TNF- α可導致胰島素受體底物- 1 中絲氨酸的磷酸化，從而抑制胰島素受體酪氨酸蛋白激酶的活性，影響胰島素信號的傳導。最近的研究發現，IL- 6 和TNF- α可誘導細胞因子信號傳遞抑制因子的表達，它可以影響胰島素受體和胰島素受體底物- 1 的酪氨酸的磷酸化并可導致胰島素受體底物- 1 的泛素化及降解，從而降低蛋白激酶B的活性。這將影響胰島素反應性葡萄糖轉運體向細胞膜的轉移，使細胞對葡萄糖的轉運能力大大降低，胰島素刺激的葡萄糖的攝取能力顯著下降而致IR。IR 使前體脂肪細胞轉化為成熟的脂肪細胞障礙而處于吞噬細胞樣狀態并促進單核細胞的浸潤分化，而其分泌的炎性因子激發脂肪細胞分泌炎性因子，使IR進一步加重而形成惡性循環致肥胖的炎性狀態。另外，胰島素不僅有調節糖脂等代謝的功能，它還是一種抗炎因子。它可以抑制轉錄因子如核因子- κB（nuclear factor- κB，NF- κB）的相關活動。減少反應性氧化物的產生并抑制P47- phox的表達，并提高NF- κB 抑制蛋白在單核細胞的表達。它還能抑制一些促炎癥轉錄因子的表達，從而降低血漿中細胞黏附分子的濃度。當IR 時，胰島素的抗炎作用也會減弱，這可能是IR 時產生炎癥反應的又一個原因。

4 肥胖癥與牙周病

現在已經確知，內臟脂肪型肥胖的脂肪細胞，能夠增加炎癥因子的分泌。炎癥因子的影響可以判定為造成牙周病發展的原因。由于炎癥因子持續大量分泌，會破壞免疫系統的平衡，使得患牙周病的概率大大增加。

Hotamisligil等發現，在脂肪組織中有腫瘤壞死因子- α（TNF- α）的表達，在肥胖者中TNF- α的水平升高，從而首次把肥胖與炎癥聯系起來。隨后的研究發現肥胖者體內除TNF- α升高外，IL- 6 和C 反應蛋白等炎性因子也升高，從而提出肥胖是一種慢性炎癥或有的稱其是一種前炎性狀態。這些炎癥因子在肥胖的并發癥如2 型糖尿病、原發性高血壓、動脈粥樣硬化中起著重要作用。而IL- 6、TNF- α則是很強的骨吸收刺激劑。故肥胖與牙周炎的相關性很可能通過中間的炎癥機制聯系起來。Xu等在對4種遺傳性肥胖和糖尿病動物模型、飲食誘導的肥胖小鼠及正常對照的多種組織基因表達譜進行比較的研究中發現，肥胖小鼠白色脂肪組織中許多巨噬細胞特異的基因明顯上調，如去整合素和基質金屬蛋白酶- 8、巨噬細胞炎癥蛋白- 1α、單核細胞趨化因子- 1 等。

5慢性阻塞疾病與牙周病

慢性阻塞性肺疾病與牙周病之間存在正相關性。牙菌斑被吸入呼吸道，導致慢性阻塞性肺疾病的發生。

肺部感染常見的感染途徑之一是吸入口腔咽喉部的感染源，其中口腔內的細菌起著重要作用。Scannapieco等分別對第一次和第三次全美國民健康和營養狀況調查的資料進行分析，發現在控制年齡、性別、種族、吸煙等因素的情況下，口腔衛生狀況差的人發生慢性呼吸系統疾病的可能性是口腔衛生狀況好的4.5倍。并且隨著牙周附著喪失的增加肺功能表現出減低的趨勢，從而得出結論證實牙周病與慢性阻塞性肺疾病之間存在著聯系。Hayes等以X線片示牙槽骨喪失作為評價標準，用Logistic回歸分析25年跟蹤隨訪期內1 118名退伍男兵單純牙槽骨喪失程度對以后發展成慢性阻塞性肺疾病的危險性的影響，結果表明牙槽骨喪失的增加可以作為一個獨立的慢性阻塞性肺疾病危險性增加的因素。牙菌斑可能是引起肺部感染的致病菌的重要儲存庫。口腔咽喉部的細菌如牙周袋內的細菌，可被吸入下呼吸道和肺部，導致相應的呼吸道感染或加重原來的病情。牙周病的發生主要與口腔中牙周可疑致病微生物有關，這些致病微生物及其產物和免疫復合物易進入血液，播散到全身其他部位（如心臟、肺、周圍毛細血管系統）導致其他部位的炎癥。研究表明，在拔牙、根管治療、牙周手術和根面刮治等口腔局部操作后一分鐘，部分細菌便可從感染部位到達心臟、肺部和周圍毛細血管系統，并引發短暫菌血癥。當口腔牙周組織中的細菌通過血流播散到肺部組織中，就可能引起肺部的炎癥反應，導致或加重慢性阻塞性肺疾病的發生與發展。

肺炎保持口腔清潔衛生，就能預防肺炎。吸煙者中，患牙周病機率和加重牙周病的風險明顯高于其他人群。可以認為，這是由于伴隨著牙齦血流量的下降、牙周組織的慢性缺氧狀態以及活性氧的增加等原因，而造成了免疫力的下降，促進牙周病原菌在牙周袋處附著和繁殖。高齡人群，老年癡呆癥患者，腦血管障礙以及術后病人，因為吞咽反射以及咳嗽反射力低下，所以容易發生誤咽，此時牙周致病菌或其他口腔內細菌感染肺部以及發生吸入性肺炎風險會變高。

6類風濕關節炎與牙周病

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis ， RA）是一種自體免疫性疾病，以關節滑膜慢性炎和增生為主要特點，統計數據顯示，RA在西方國家的發病率為0.5%-1%，在我國的發病率為0.3%-0.4%。

RA和牙周炎的病因不同，但兩者具有許多相似的病理特征，如持續的免疫炎性反應和炎性介質水平的升高，纖維結締組織和骨組織的破壞等，因此牙周炎和RA相關性研究成為牙醫界感興趣的話題。

牙周炎與RA有著近似的細胞因子譜（cytokine profile），在牙周炎患者炎性牙周組織和齦溝液內有高水平的PGE2，而在RA病程中，滑膜細胞可產生大量PGE2，PGE2可誘導T細胞產生破骨細胞活化因子，激活破骨細胞，引起骨質破壞。

很多研究表明無論是牙周炎還是RA，細胞因子或是炎性介質的水平改變，不是局限于局部病變組織而是全身性的，而正是這些因子在疾病的病理變化中具有重要作用。從這個角度講這兩種，這兩種疾病之間應該存在某種相關性。

7胎兒生長受限與牙周病

通過學者們各種實驗研究，認為牙周疾病引起FGR的可能機制或旁路有①牙周袋內的厭氧菌如牙齦卟啉單胞菌、直腸彎曲菌、福塞類桿菌、伴放線放線桿菌等的代謝產物脂多糖與內毒素滲透牙齦組織，刺激局部免疫系統分泌炎性介質，如PGE2、腫瘤壞死因子TNF - α、白介素IL - 1β、MMPs等。這些細菌、代謝產物及炎性介質可進入全身循環，當進入子宮羊膜中的炎性因子（ PGE2、TNF -α等）達到一定水平時，不僅可使胎兒的生長發育受到限制，還可引起子宮收縮、宮頸擴張，導致早產。②母體牙周炎的致病菌可以刺激母體或胎兒的免疫系統，產生IL - 1β、TNF - α等細胞因子，這兩種因子可以促使循環系統中的胰島素依賴型生長因子結合蛋白分泌增加，并可削減Ⅰ型胰島素依賴型生長因子（IGF - Ⅰ）的活性。由于IGF - Ⅰ的活性與胎兒體質量正相關， IGFBP與胎兒體質量負相關，故可以引起FGR。③有些學者研究認為，牙周炎的致病菌Pg及C. rectus在進入全身循環后，可進入母體的肝臟和胎盤，誘導母體免疫系統產生抗Pg、C. rectus的抗體并且分泌多種細胞因子（ TNF - α、IL - 1β等） ，同時抑制IL - 10的合成。IL - 10主要由Th2細胞產生，可以抑制多種促炎細胞因子產生。這種作用的結果將使胎兒的生長發育受到限制，也會導致實驗動物出現胚胎吸收，最終娩出低體重胎兒。

早產&新生兒體重過輕牙周病引起的早產，導致分娩出低于正常體重的新生兒。

細菌內毒素刺激產生多種炎癥細胞因子和介質，被認為將促進子宮的收縮，增加早產的風險。

8 骨質疏松癥與牙周病。

女性特別在絕經后，經常會引發骨質疏松癥。骨質疏松癥會導致包括牙槽骨在內頜骨骨密度降低，如果得了牙周病，隨著牙槽骨不斷吸收，導致牙周病惡化的風險也越來越大。

牙周醫學是近年來一個嶄新的研究領域。研究表明，牙周炎累及牙周組織，而且嚴重危害人們的全身健康，是糖尿病和心、腦血管疾病、呼吸和消化系統疾病發病的危險因素，并與妊娠早產和低體重兒有密切關系。因此深入研究牙周病與系統性疾病之間的相互關系、闡明二者之間的發病機制將有助于促進牙周健康，從而促進全身健康。今后應著重研究牙周感染和相應的宿主炎癥與免疫反應，是如何成為影響上述系統性疾病的危險因子及其潛在的病理機制;同時，口腔科醫師將面臨新的專業挑戰和責任，在牙周治療計劃中應注意消除牙周病對全身健康的不利影響，牙科醫生不僅局限于牙周病的治療，還應著眼于全身系統性疾病的預防和治療，為提高與改善患者的全身健康做出應有的貢獻。

我們不能把牙周病簡單地理解為口腔疾病，而是應將其作為全身系統疾病的一部分來予以理解，在這一基礎上，我們不僅需要重視牙周病的預防，更重要的是將其作為預防和治療全身性疾病的手段，來應對各種不良生活習慣造成的全身系統性疾病。

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