新生兒缺氧缺血性腦病的臨床認(rèn)識及治療體會

許小琴　張悅

【中圖分類號】R-0 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1671-8801（2015）05-0245-02

新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic ischaemic encephalopathy，HIE）是指由于圍產(chǎn)期缺氧窒息導(dǎo)致的腦缺氧缺血性損害，包括特征性的神經(jīng)病理及病理生理過程，并在臨床上出現(xiàn)一系列腦病的表現(xiàn)，部分小兒可留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，成為危害我國兒童生活質(zhì)量的重要疾病之一。近十余年來，新生兒缺氧缺血性腦病經(jīng)歷了從基礎(chǔ)到臨床，從發(fā)病機(jī)制到診斷、治療等不同角度的研究，不斷深化了對本病的認(rèn)識，提高了診療水平，在一定程度上改善了預(yù)后，但是，隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房搶救存活率的提高，高危新生兒存活者中神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥如智力障礙、神經(jīng)行為問題、腦癱等的發(fā)生率比例上升。新生兒缺氧缺血性腦損傷成為現(xiàn)階段影響我國兒童身體素質(zhì)的最重要原因之一。一些基層醫(yī)院由于醫(yī)療設(shè)備及技術(shù)的問題，普遍存在診斷標(biāo)準(zhǔn)掌握過寬、分度不嚴(yán)、診斷不結(jié)合臨床表現(xiàn)、過分依賴CT等問題，CT圖像上比較多的低密度影，成了“HIE”的標(biāo)志，故研究新生兒缺氧缺血性腦損傷的早期診斷、干預(yù)和康復(fù)治療，減輕傷殘程度，對提高我國“人口與健康”水平有著非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。本文就本病的診斷、發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識及治療體會做一概述。

一、新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1989年濟(jì)南會議制訂了新生兒HIE的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，以后又多次修訂，使我國對新生兒HIE的診斷更具科學(xué)性、實(shí)用性和先進(jìn)性，與國際接軌。修訂后的診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)HIE的診斷主要依靠臨床，患兒的臨床表現(xiàn)是診斷HIE的主要依據(jù)。

1. 病史

（1） 有明確的可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫的異常產(chǎn)科病史，以及嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)（胎心<100次/min，持續(xù)5min以上；和或羊水III度污染）或者在分娩過程中有明顯窒息史。

（2） 出生時有重度窒息史，指Apgar評分1分鐘時≤3分，并延續(xù)至5分鐘時仍≤5分；和或出生時臍動脈血?dú)釶H≤7.00.

2. 體格檢查

出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并持續(xù)至24小時以上。如意識改變（過度興奮、嗜睡、昏迷）、肌張力改變（增高或減弱）、原始反射異常（吸吮、擁抱反射減弱或消失）。病重時可有驚厥、腦干癥狀（呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對光反射遲鈍或消失）和前囟張力增高。

3. 排除電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐，以及宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷。本診斷標(biāo)準(zhǔn)僅適用于足月兒。

4. 臨床分度：臨床上根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的輕重分為輕度、中度及重度。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在出生后可逐漸加重，一般與72小時達(dá)高峰，隨后逐漸好轉(zhuǎn)，嚴(yán)重者病情可惡化，臨床上應(yīng)對出生3天內(nèi)的新生兒的神經(jīng)癥狀進(jìn)行仔細(xì)的動態(tài)觀察，并給予分度。

二、影像學(xué)在新生兒HIE的輔助診斷價值

影像學(xué)檢查的目的不是為了診斷HIE，而是為了明確HIE的神經(jīng)病理類型及病變的部位和范圍，確定有無顱內(nèi)出血和出血類型。對于足月兒來說，MRI是識別HIE 的最先進(jìn)方法，而顱腦超聲則主要適用于早產(chǎn)兒腦損傷如腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化的監(jiān)測。但是，由于HIE是由缺氧缺血事件所起動并在缺氧缺血后繼續(xù)進(jìn)展和演變的病理過程，不同階段CT檢查所見會有所不同，僅就生后早期進(jìn)行的CT掃描有局灶性低密度就確定HIE的診斷和判斷預(yù)后是不恰當(dāng)?shù)?，必須根?jù)連續(xù)跟蹤隨訪才有價值。

三、缺氧缺血性腦病的發(fā)病機(jī)制

HIE發(fā)病機(jī)制是一個十分復(fù)雜的過程，是由多種機(jī)制綜合作用所致的一系列病理生理過程“瀑布”式的發(fā)生所導(dǎo)致的不可逆的腦損傷。以往研究較多的有能量衰竭、興奮性氨基酸的毒性作用、鈣離子內(nèi)流等，近幾年來的研究新進(jìn)展有：

1 腦損傷過程中炎癥介質(zhì)

炎性反應(yīng)是HIE的重要發(fā)病機(jī)制之一。在再灌注引發(fā)的繼發(fā)性腦損傷中起著關(guān)鍵作用。在缺氧缺血/再灌注時，周圍血液中的嗜中性粒細(xì)胞和吞噬白細(xì)胞匯集至損傷區(qū)域，聚集的細(xì)胞釋放氧自由基、蛋白水解酶等可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞等導(dǎo)致血腦屏障破壞。缺氧缺血時，炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1（IL-6）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等表達(dá)增加，其中IL-6可以吸引中性粒細(xì)胞至受傷部位，改變內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。IL-8將小膠質(zhì)細(xì)胞活化成阿米巴樣，可加劇腦缺血區(qū)的損傷。TNF-α具有多種生物學(xué)功能，能破壞基底膜，浸潤到組織發(fā)生腦水腫、可引發(fā)血栓和出血、導(dǎo)致細(xì)胞凋亡等。這些細(xì)胞因子吸引中性粒細(xì)胞聚集、浸潤，加重炎性反應(yīng)，造成惡性循環(huán)。

2氧自由基損傷

在正常情況下，體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生和清除是動態(tài)平衡的，當(dāng)自由基產(chǎn)生過多，或體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)功能障礙，自由基蓄積過多，攻擊機(jī)體，即為氧化應(yīng)激。新生兒大腦脂肪特別是多不飽和脂肪酸的含量高，使他們特別易受到自由基及脂質(zhì)過氧化的攻擊，常導(dǎo)致嚴(yán)重的腦組織損傷。自由基主要通過以下幾個環(huán)節(jié)導(dǎo)致腦組織損傷：自由基能破壞脂質(zhì)細(xì)胞膜、破壞蛋白質(zhì)和酶，導(dǎo)致細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能異常；通過刺激細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)，介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致及加重腦組織再灌注損傷；產(chǎn)生過多的Fe2+；自由基通過線粒體途徑，激活一系列的轉(zhuǎn)錄因子及凋亡蛋白，使腦細(xì)胞凋亡等。

3 凋亡與遲發(fā)型神經(jīng)元死亡

缺氧缺血性腦損傷后腦細(xì)胞死亡不僅有壞死，也存在細(xì)胞凋亡。細(xì)胞的死亡形式取決于刺激的性質(zhì)和強(qiáng)度及細(xì)胞類型。目前認(rèn)為嚴(yán)重缺氧缺血常導(dǎo)致壞死，而較輕的缺氧缺血則可通過凋亡造成遲發(fā)性細(xì)胞死亡。目前凋亡的機(jī)制尚不明確，可能與線粒體損傷導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙、氧自由基、鈣超載、凋亡蛋白因子及有關(guān)的細(xì)胞因子等因素有關(guān)。

四、HIE的治療現(xiàn)狀

HIE至今尚無完整統(tǒng)一的治療方案，常規(guī)治療包括三維持/三對癥的原則，三維持：（1）維持充分的通氣；（2）維持心率、血壓在正常范圍；（3）維持正常血糖及電解質(zhì)平衡。三對癥：（1）控制驚厥；（2）甘露醇、呋塞米降低顱內(nèi)壓；（3）控制及緩解腦干癥狀。這些治療方法能夠減輕腦損傷，但卻不能從根本上改善預(yù)后。

五、缺氧缺血性腦損傷的防治展望

目前提出了許多新的藥物治療措施，包括：氧自由基清除劑如去鐵胺、別嘌呤酶等，谷氨酸受體拮抗劑、抗凋亡藥物、胰島素樣生長因子（IGF21），鈣通道阻斷劑和一氧化氮合成酶（NOS）抑制劑，促紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin EPO）等。這些藥物在動物試驗(yàn)中有一定的神經(jīng)保護(hù)效果，但臨床效果確切且不良反應(yīng)少的仍然不多，因此，目前尚未在臨床推廣應(yīng)用。

1.亞低溫治療：亞低溫療法是指用人工誘導(dǎo)的方法將體溫下降2～6℃，以達(dá)到治療目的。被認(rèn)為是目前治療HIE 最有前途的措施。亞低溫的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制是多路徑，多靶位的。亞低溫能降低腦氧代謝率、改善細(xì)胞能量代謝、減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、自由基等的大量聚集，抑制炎性反應(yīng)及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡等。能明顯減輕缺氧缺血后腦組織病理形態(tài)學(xué)的損害程度，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。因?yàn)樵绠a(chǎn)兒的幾項(xiàng)亞低溫試驗(yàn)都證實(shí)病死率增高，故僅用于足月兒。

目前國內(nèi)外有3個大的臨床多中心研究已經(jīng)完成：①由新西蘭Gluckman和Gunn及英國Thoresen主持，采用選擇性頭部降溫方法，包括新西蘭、英國、美國、和加拿大等國25個中心；②由美國國立兒童健康和人類發(fā)育研究院Shankaran主持，包括美國15個中心，采用全身降溫的方法，使體溫維持在33～34℃；③由復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院主持，采用選擇性頭部降溫方法，包括中國13個省市16家醫(yī)院。這三個多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)亞低溫治療新生兒HIE是安全和有效的，亞低溫能夠降低中重度HIE的死亡率和遠(yuǎn)期傷殘率。與其他治療方法相比亞低溫治療具有安全、簡捷、實(shí)用、有效等優(yōu)點(diǎn)，是最有可能向臨床推廣的神經(jīng)保護(hù)措施。但是，HIE是一個多環(huán)節(jié)、多因素綜合造成的的病理生理過程，任何單一的神經(jīng)保護(hù)措施都不可能完全有效的阻斷神經(jīng)元死亡的缺氧缺血性瀑布的發(fā)生，亞低溫療法與其它神經(jīng)保護(hù)措施的聯(lián)合治療是今后必然的治療方向

2.高壓氧治療：研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧對改善腦血流，減輕腦水腫，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對于新生動物缺氧缺血性腦損傷療效顯著，可降低病死率，減輕腦組織病理改變，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。目前傾向于出生后2～3 d，機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定后應(yīng)用，連用5～10次為1個療程，必要時可重復(fù)2～3個療程。高壓氧的禁忌證為：胎齡不滿37周、有出血病變尚未止血者，低出生體重兒、一般狀況太差，或有嚴(yán)重并發(fā)癥者（如肺部感染、呼吸道阻塞病變、不明原因發(fā)熱等）。雖然目前有較多臨床研究報道肯定了高壓氧的療效，但目前還存在一些爭議，臨床上尚有一系列問題需要解決，如窒息復(fù)蘇后多長時間應(yīng)用高壓氧最為安全，安全范圍內(nèi)的最高壓力和最低壓力是多少，最佳的每次治療時間和療程是多少，均有待進(jìn)一步研究解決。

3.神經(jīng)營養(yǎng)因子：神經(jīng)營養(yǎng)因子為腦發(fā)育所必需并能在缺氧缺血性腦損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的多肽類物質(zhì)。這些因子可通過拮抗興奮性氨基酸的毒性作用、清除自由基、調(diào)節(jié)膜鈣通道、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。目前研究較多的有神經(jīng)生長因子NGF（nerve growth factor，NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、成纖維細(xì)胞生長因子家族FGFS（fibroblast growth factor family，F(xiàn)GFS）等。動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)神經(jīng)營養(yǎng)因子具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，然而神經(jīng)營養(yǎng)因子能否通過血腦屏障到達(dá)病變部位還需進(jìn)一步研究。

4.早期康復(fù)干預(yù)：研究證實(shí)新生大鼠缺氧缺血性腦損傷可導(dǎo)致后期的感覺功能和行為障礙，而豐富的環(huán)境刺激可影響腦的形態(tài)和功能，對腦的發(fā)育具有重要作用。0～2歲的小兒腦處于快速發(fā)育的關(guān)鍵期，可塑性極強(qiáng)，因此對HIBD患兒及早開始感知刺激和動作訓(xùn)練可促進(jìn)腦結(jié)構(gòu)和功能代償，有利于患兒恢復(fù)和減輕后遺癥。

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