代謝綜合征“痰證”與易感基因相關性研究進展

陳繼承　高碧珍

摘要：代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一種多基因遺傳的復雜疾病，由多個基因累加作用和某些環境因素影響所致。胰島素抵抗是其病理生理基礎。從中醫學角度看，痰是MS共同的證候病理特點，痰的病理貫穿MS全過程。基因作為先天因素的重要組成部分，在痰證的形成中發揮重要作用。研究MS痰證與易感基因的相關性，對于進一步豐富痰證的內涵、提高本病診療水平具有十分重要的意義。

關鍵詞：代謝綜合征；易感基因；痰證；綜述

中圖分類號：R259.89 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）06-0127-04

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是指以胰島素抵抗（IR）為基礎，以中心性肥胖為主要表現，高血壓、脂質代謝紊亂、糖代謝異常等聚集出現為特點的一組臨床癥候群。其概念的提出已有80多年的歷史，先后經歷了X綜合征、Reaven綜合征、死亡四重奏、異常代謝綜合征和IR綜合征等不同命名。近年來，由MS所導致的腦卒中、痛風、冠心病、腎功能不全和外周動脈硬化的危險性顯著增高，其危害巨大，控制也相當困難。目前，MS已構成了現代社會的重大健康危機，在我國已成為嚴重威脅國民健康的公共衛生問題。

1 代謝綜合征

MS的診斷標準從1998年世界衛生組織（WHO）首次提出以IR或高血糖為中心的工作定義以來，經歷不同的診斷標準。2005年4月，國際糖尿病聯盟（IDF）頒布了國際學術界第一個全球統一性定義[1]。該定義明確以中心性肥胖為核心、腰圍作為中心性肥胖的診斷標準。中國人群應必須具備：⑴中心性肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm。⑵另加下列4因素中任意2項：①三酰甘油≥0.15 mg/L（1.7 mmol/L），或已接受針對此脂質異常的特殊治療。②高密度脂蛋白膽固醇水平降低：男性<0.04 mg/L（1.03 mmol/L），女性<0.05 mg/L（1.29 mmol/L），或已接受針對此脂質異常的特殊治療。③血壓升高：收縮壓≥130 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥85 mm Hg，或此前已被診斷為高血壓而接受治療。④空腹血糖升高：空腹血糖≥0.1 mg/L（5.6 mmol/L），或已被診斷為2型糖尿病。

現代醫學認為，MS是一種環境因素與遺傳因素共同作用引起的疾病。MS存在不同癥候群，臨床表現也各不相同，但這組癥候群傾向于同時存在于中心性肥胖人群中，IR為其病理生理基礎。胰島素可廣泛調節體內糖脂等物質代謝，而IR是指機體靶組織對胰島素敏感性降低，生物學效應顯著下降。IR是MS各臨床癥候群共同的發病基礎。中醫學并無MS病名，根據其表現可歸為“眩暈”“頭痛”“消渴”等范疇。根據其辨證特點，其病位主要在在脾、肝、腎三臟。臨床大多表現為虛實夾雜證候。縱觀MS整個發病過程，痰濁內盛是其始動病因，其核心病理變化為痰濁痹阻血脈，最終結局為脈閉不通、絡損血溢。痰是其基本病理因素，盡管MS存在不同的證型，但痰的病理貫穿于疾病的全過程。

2 代謝綜合征相關基因

2.1 檢測代謝綜合征易感基因的方法

現代遺傳學認為，除外傷性疾病外，幾乎人類所有疾病和性狀都是遺傳基礎和環境因素共同作用的結果，只是二者所起作用在不同疾病中有所不同而已。不同的遺傳背景可以造成不同人群對疾病存在不同的易感性。目前，MS易感基因的定位克隆技術有群體和家系分析、高通量全基因掃描及單核苷酸多態性（SNP）技術等。其中，SNP是指在基因組水平上由單個核苷酸變異所引起的DNA序列多態性。作為遺傳標記的SNP經常出現在疾病易感基因的附近，會與疾病易感基因一起遺傳給后代，檢測與疾病相關的SNP，可以預測疾病的患病率和風險。因此，基因多態性的研究是解釋多種疾病臨床表現多樣化的一個有力工具。

2.2 代謝綜合征易感基因的篩查

MS是一種多基因遺傳的復雜疾病，由多個基因累加作用和某些環境因素影響所致。近年來，利用全基因組關聯分析（GWAS）發現了某些以往未檢測到但與MS相關癥候群關聯密切的新基因和多態性位點。目前，國內外研究發現與MS相關的基因有細胞周期素依賴激酶抑制劑2A/2B（CDKN2A/2B）、CDK5調節亞單位相關蛋白1類似物1（CDKAL1）、脂聯素基因、過氧化物酶增殖物激活受體γ基因、胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白2、非典型鈣黏蛋白-3、KQT亞科-鉀離子電壓門控通道1基因、轉錄因子7樣2基因、鋅轉運蛋白8基因、葡萄糖轉運子10基因、胰島素受體基因、胰島素受體底物基因造血表達同源異形盒、核呼吸因子1、葡萄糖激酶、肥胖相關基因及一些其他炎性因子的基因等[2-6]。MS作為復雜的疾病，每個基因在其中的貢獻率大小不一，多個基因共同累加作用，導致疾病發生。

近年隨著SNP技術的發展及檢測成本的降低，MS的遺傳學研究得到飛速發展。不僅驗證了前期一些已知位點的作用，還發現許多MS相關基因新位點。如Goyenechea E等[7]發現，在肥胖人群中，攜帶11391GG基因型有較高的IR和MS風險，而攜帶A等位基因則不易發生。在歐美、阿拉伯和我國漢族人群中，攜帶CDKAL1 rs7756992等位基因G患2型糖尿病風險顯著增高[8-10]。在亞洲及高加索人群中，CDKN2A/2B rs564398等位基因T攜帶者患2型糖尿病的風險將顯著增加[11-12]。絕大多數MS關聯的SNP位點均位于基因內含子區或基因組中功能未知的非編碼區域，具體如何引起MS的機制很多尚不清楚。由于環境及種族間遺傳背景的不同，造成了在不同人群中MS易感基因譜的差異。因此，對MS易感基因的研究，需加強國際間的協作，以建立更加完善的易感基因譜。

3 痰是代謝綜合征的主要病理因素

MS患者中，肥胖是必備條件也是其特征之一。中醫學“肥人多痰”的理論，為從痰的角度認識MS的證候病理奠定了基礎。肥胖與臟腑功能失調、水液運化失司關系密切。進入中年以后，人體由盛轉衰，脾氣漸虛，脾失健運，導致濕濁內聚，痰瘀漸生，同時腎氣不足，不能化氣行水，致使水液停滯而致肥胖；同時，肥人嗜食肥甘厚味，易滋生濕熱，蘊釀成痰，損傷脾腎，致水谷運化失司，濕濁停留體內，痰熱濕濁停聚，形成肥胖。脾為生痰之源，脾虛易化生痰濁，痰濁為人體代謝障礙的產物，所以，MS病證其標在痰濁，本在脾虛。痰證患者多存在脂質代謝紊亂、血液黏滯性增加、自由基損傷等病理變化，這些變化也較集中出現于MS患者體內。所以說，痰與MS密不可分，痰是貫穿MS始終的基本病理因素。

近幾年來，許多中醫工作者對MS中醫病因病機進行了有益探索。研究顯示，MS中醫辨證分型中痰濕證出現頻數、頻次均高[13]。董氏等[14]研究表明，MS痰濕證空腹胰島素、胰島素敏感性指數、穩態模型的胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、血尿酸均顯著高于正常對照組。部分MS痰濕證存在高胰島素血癥。朱氏等[15]在研究MS痰濁瘀阻型與IR及患冠心病風險的關系中發現，痰濁瘀阻者的體質量指數、腰圍、HOMA-IR、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇、超敏C-反應蛋白、頸動脈硬化和/或頸動脈斑塊形成檢出率等均高于非痰濁瘀阻。由此認為，MS痰濁瘀阻型與IR關系密切，痰濁瘀阻型MS患者患冠心病風險大。熊氏等[16]研究發現，中醫證素痰與血糖、胰島素及HOMA-IR呈正相關。其中，空腹血糖和餐后30 min血糖與中醫證素痰的關系較密切，隨著痰的積分升高，兩者也呈逐漸升高的趨勢；另外，隨著痰的積分升高，HOMA-IR指數也呈增高趨勢。李氏等[17]研究發現，痰濕內蘊組和非痰濕內蘊組血清超氧化物歧化酶、脂聯素水平均低于對照組，痰濕內蘊組血清脂聯素水平低于非痰濕內蘊組，提示低脂聯素血癥可能是痰濕內蘊證的表現形式之一，可作為MS辨證的客觀指標及療效參考依據。總之，多數醫家認為痰是MS的病理特點。

4 痰證易感基因研究

現代基因組學認為，基因表達差異及基因序列的多態性決定了個體差異，表現為不同個體對疾病易感性的不同及疾病臨床表現和藥物治療反應的多樣性。中醫學“證”是對疾病某階段機體整體反應狀態的病理概括，其形成與先、后天有關，且存在著個體差異，中醫學“同病異證”和“異病同證”理論體現了證的多樣性。因此，疾病過程中“證”的形成與基因多態性、基因表達差異性存在密不可分的聯系，其發生發展存在一定的遺傳學基礎。

現代研究認為，痰證是一個復雜的病理生理過程，涉及多器官、多系統，痰并非僅僅是水液的病理產物。痰證的易感性、病位特征、兼雜規律及其轉歸、變化趨勢與先天因素有十分密切的關系。近年來，許多學者對相關疾病痰證與基因易感性進行了一些有益探索。聶氏等[18]研究表明，載脂蛋白A5（ApoA5）基因多態性與冠心病痰證關系密切，ApoA5 c.553T等位基因攜帶者發生冠心病痰證的風險比野生型GG攜帶者增加了3.6倍，推測其是冠心病痰證的主要易感基因之一。莫氏等[19]發現，載脂蛋白E（ApoE）血清水平升高與冠心病痰瘀互結證關系密切，ApoE基因多態性與廣東漢族人冠心病關系密切，E4等位基因可能是冠心病發病的遺傳易感基因。胡氏[20]研究發現，細胞色素P450ⅡE1基因多態性可能在脂肪肝痰瘀證候的形成及轉化中起著決定性的作用。廖氏等[21]在對肥胖患者中痰證與非痰證組的血清脂肪因子水平的比較中發現，3個促炎癥因子，即上皮中性粒細胞活化肽、趨化因子IP-10和巨噬細胞集落刺激因子在痰證組中顯著升高，推測炎癥可能是肥胖病痰證形成的生物學基礎之一。曹氏等[22]研究發現，冠心病伴抑郁發作痰濁證與G蛋白β3亞基C825T的多態性有關，可能是其易感基因。這一系列研究均顯示，中醫痰證與基因多態性之間存在密切聯系，提示痰的發生、發展存在一定的遺傳物質基礎。

5 小結與展望

MS是一種環境因素與遺傳因素共同作用引起的疾病，盡管MS存在不同癥候群，其臨床表現各異，但這組癥候群傾向于同時存在于特定的個體——中心性肥胖人群。現代醫學認為，IR是MS的病理生理基礎；從中醫學角度看，痰是MS共同的證候病理特點，由于病位和病性兼雜的差異而表現出不同的臨床癥候群。痰證的形成是一個多因素共同作用的復雜過程，其證的易感性、病位特征、兼雜規律及其轉歸、變化趨勢與先天因素有著十分密切的關系。由于證的動態性及基因作為先天因素的重要組成部分，因此，應重視基因在痰證的病位、兼雜特征中的研究。另外，證是對疾病某階段機體整體反應狀態的病理概括，遺傳基礎十分復雜，涉及多對基因的相互作用。目前相關研究多局限于痰證與某個基因的關聯觀察，忽略了臨床普遍存在的證的相兼錯雜。筆者認為，對痰及病位、兼雜特征與多個基因結合進行系統研究，對揭示痰證形成的整個內在機制有深遠的意義。現代基因學研究進展有望為揭示MS中醫證候病機及其內在機制提供新的手段和方法。

參考文獻：

[1] 宋秀霞，紀立農.國際糖尿病聯盟代謝綜合征全球共識定義[J].中華糖尿病雜志，2005，13（3）：178-180.

[2] Omori S， Tanaka Y， Takahashi A， et al. Association of CDKAL1， IGF2BP2， CDKN2A/B， HHEX， SLC30A8 and KCNJ11 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population[J]. Diabetes，2008， 57（3）：791-795.

[3] Abbas S， Raza ST， Ahmed F， et al. Association of genetic polymorphism of PPAR gamma-2， ACE， MTHFR， FABP-2 and FTO genes in risk prediction of type 2 diabetes mellitus[J]. Journal of Biomedical Science，2013，20（1）：80.

[4] Nemr R， Echtay A， Dashti EA， et al. Strong association of common variants in the IGF2BP2 gene with type 2 diabetes in Lebanese Arabs[J]. Diabetes Research and Clinical Practice，2012，96（2）：225-229.

[5] Wang H， Dong S， Xu H， et al. Genetic variants in FTO associated with metabolic syndrome：a meta- and gene-based analysis[J]. Molecular Biology Reports，2012，39（5）：5691-5698.

[6] Aguilera CM， Olza J， Gil A. Genetic susceptibility to obesity and metabolic syndrome in childhood[J]. Nutrición Hospitalaria， 2013，28（suppl5）：44-45.

[7] Goyenechea E， Collins LJ， Parra D， et al. The 11391 G/A polymorphism of the adiponectin gene promoter is associated with metabolic syndrome traits and the outcome of an energy-restricted diet in obese subjects[J]. Hormone and Metabolic Research，2009， 41（1）：55-61.

[8] 李偉，牛慶，李霞蓮，等.CDKAL1基因rs7756992位點多態性與2型糖尿病發病風險及臨床特征關聯分析[J].溫州醫學院學報，2013，43（3）：141-146.

[9] Steinthorsdottir V， Thorleifsson G， Reynisdottir I， et al. A variant in CDKAL1 influences insulin response and risk of type 2 diabetes[J]. Nature genetics，2007，39（6）：770-775.

[10] Nemr R， Almawi AW， Echtay A， et al. Replication study of common variants in CDKAL1 and CDKN2A/2B genes associated with type 2 diabetes in Lebanese Arab population[J]. Diabetes Research and Clinical Practice，2012，95（2）：e37-e40.

[11] Li X， Li Y， Song B， et al. Hematopoietically-expressed homeobox gene three widely-evaluated polymorphisms and risk for diabetes：a meta-analysis[J]. PLoS One，2012，7（11）：e49917.

[12] Cugino D， Gianfagna F， Santimone I， et al. Type 2 diabetes and polymorphisms on chromosome 9p21：A meta-analysis[J]. Nutrition， Metabolism and Cardiovascular Diseases，2012，22（8）：619-625.

[13] 姜楠，石巖.代謝綜合征中醫辨證分型的聚類研究[J].光明中醫， 2009，24（1）：1-2.

[14] 董靜，馬建偉，魏漢林，等.代謝綜合征痰濕證血清胰島素、血尿酸、脂聯素代謝特征研究[J].世界中西醫結合雜志，2013，8（2）：147-149.

[15] 朱亞琴，程曉霞，張偉成，等.代謝綜合征痰濁瘀阻型與胰島素抵抗及患冠心病風險等關系研究[J].福建中醫藥，2011，42（1）：6-7.

[16] 熊紅萍，李燦東，高碧珍，等.代謝綜合征的中醫痰證病理與血糖、血胰島素及胰島素抵抗的相關性研究[J].中華中醫藥雜志，2010，25（5）：763-765.

[17] 李惠林，李增英，張志玲，等.脂聯素、血脂、SOD與代謝綜合征痰濕內蘊辨證關系研究[J].世界中醫藥，2011，6（1）：73-75.

[18] 聶婭，周小青，蘭紅勤，等.冠心病痰證與載脂蛋白A5 c.553G>T基因多態性的關系研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2012，10（5）：542-544.

[19] 莫鴻輝，潘佩光，黃衍壽，等.冠心病痰瘀證候與載脂蛋白E基因多態性相關性的研究[J].廣州中醫藥大學學報，2010，27（4）：418-423.

[20] 胡晨波.從PPARγC161-T/CYPⅡE1基因多態性探討脂肪肝痰瘀證的本質及分子調控機制[D].杭州：浙江中醫藥大學，2010.

[21] 廖凌虹，李燦東，黃守清，等.肥胖病的中醫病理因素及其與血清脂肪因子相關性的研究[J].中華中醫藥雜志，2012，27（12）：3057-3060.

[22] 曹美群，吳正治，吳偉康，等.冠心病伴抑郁發作血瘀證/痰濁證的相關基因多態性研究[J].中國中醫藥科技，2010，17（5）：377-378.

（收稿日期：2014-04-18；編輯：梅智勝）