復方苦參注射液聯合伽瑪刀治療局部晚期胰腺癌臨床研究

王磊等

摘要：目的 評價復方苦參注射液聯合伽瑪刀治療局部晚期胰腺癌的臨床療效。方法 將65例局部晚期胰腺癌患者隨機分為單純伽瑪刀治療組（A組）32例和復方苦參注射液聯合伽瑪刀治療組（B組）33例。分別于治療后1、3、6、9、12個月行增強CT掃描及CA199檢查，此后每6個月復查1次，共隨訪36個月。觀察2組近期及遠期療效，并進行生存曲線分析。結果 臨床受益率A組為53.13%，B組為84.85%（P=0.006）。中位生存時間A組為11.00個月，B組為23.00個月；平均生存時間A組為16.37個月，B組為22.28個月（P=0.017）。2組患者均按計劃順利完成治療，未出現胰漏、皮膚灼傷、臟器穿孔及放射性腸炎等嚴重并發癥。結論 復方苦參注射液聯合伽瑪刀治療局部晚期胰腺癌安全、有效，在改善生活質量特別是控制癌痛方面具有明顯優勢。

關鍵詞：胰腺癌；復方苦參注射液；伽瑪刀

中圖分類號：R273.59 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）06-0021-04

胰腺癌是常見惡性消化系統腫瘤之一。但由于其侵襲性的生物學特性，就診時僅有10%～20%患者可行根治性手術切除，總體5年生存率僅1%～9%。而胰腺癌中約40%為局部晚期胰腺癌[1]，其治療方法較多，但效果不盡如人意[2]。臨床有50%的患者以腹痛為首發癥狀，病程中約90%患者有疼痛癥狀。患者生活質量明顯低于其他類型惡性腫瘤。如何提高局部晚期胰腺癌的生存期及提高其存活期內生活質量，特別是緩解癌痛方面，是目前臨床亟需解決的問題。

隨著放療設備及微創技術的發展，目前對于不能手術或拒絕手術胰腺癌患者，趨向于采取放射治療、粒子植入或射頻消融等治療方法。單純放療雖能改善預后并提高患者生存質量，但其療效與受照射的劑量高低密切相關[3]。近幾年精確放療技術使胰腺癌的局部控制率得以明顯提高[4-5]。而伽瑪刀治療作為精確立體定向放射治療的方法之一，加之非共面錐狀旋轉聚焦照射，使靶區劑量由外而內劑量越來越高，而靶區外周邊劑量明顯下降，給局部晚期胰腺癌患者治療帶來了希望。復方苦參注射液由苦參、山慈菇、五靈脂、何首烏等多味中藥組成。藥理實驗及臨床研究已初步表明，復方苦參注射液具有抗癌、鎮痛、止血、提高免疫功能、改善一般狀況等作用[6]。因此，復方苦參注射液聯合伽瑪刀治療局部晚期胰腺癌可能具有協同增效作用，同時對癌痛的緩解有一定的療效，可能是一種安全、有效治療局部晚期胰腺癌的方法。為此，本研究采用復方苦參注射液聯合伽瑪刀治療局部晚期胰腺癌，并與單純伽瑪刀治療進行對照，觀察其臨床療效和不良反應，旨在探討該方法的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 診斷及入選標準

①經病理學檢查證實，或經CT、MRI、腫瘤標志物（CA199、CEA等）臨床診斷的局部晚期胰腺癌患者[7]，且患者無法行手術切除或拒絕手術切除；②卡氏評分（KPS）≥80分；③胸、腹壁皮膚完好；④預計生存時間>3個月；⑤經醫院倫理委員會批準，自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書者。

1.2 排除標準

①晚期病勢危重者或生存時間<3個月者；②已知或懷疑對所用藥物過敏者；③臨床有明顯心、腎功能損害者；④同期接受其他抗腫瘤治療的患者；⑤禁食或反對應用中藥注射劑者；⑥孕婦、哺乳期婦女、兒童、精神病患者。

1.3 一般資料

選擇2007年3月-2011年10月鄭州人民醫院放療科收治的局部進展期胰腺癌患者65例，采用隨機數字表法將患者分為單純伽瑪刀治療組（A組）32例和復方苦參注射液聯合伽瑪刀治療組（B組）33例。年齡30～75歲，中位年齡56歲；男42例，女23例；KPS≥80分；胰頭癌40例，胰體尾癌25例；伴有黃疸28例，腹部及腰背部疼痛45例，明顯消瘦40例。2組患者基線資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.4 治療方法

A組采用OUR-QGD型伽瑪刀全身治療系統行立體定向放射治療。

主要步驟：①用真空墊制作體模；②在體模固定下按治療體位平臥于立體定向體架上，螺旋CT 3～5 mm層間距連續掃描，掃描范圍為自膈頂上5 cm至腰4椎體下緣，并讀取定位標尺記數值，在患者體表與體模標記相應位置；③三維立體重建，勾畫臨床靶體積和計劃靶體積，制定放射治療計劃及調整劑量分布，開始實施治療。根據腫瘤位置、大小及患者的一般情況等，以50%～70%等劑量曲線包繞100%計劃靶區。劑量分割：單次周邊劑量為3～4.5 Gy，5次/周，治療8～12次，總周邊劑量36～50 Gy，多數患者為先隔日照射后每日連續治療。危及器官受量：十二指腸在胰頭癌者為30%左右，胰體尾癌者均<15%，脊髓受量5%～20%。

B組采用OUR-QGD型伽瑪刀全身治療系統行立體定向放射治療，方法同A組。放療開始予復方苦參注射液（山西振東藥業有限公司生產，批號20070218， 5 mL/支），每次20 mL，加入250 mL生理鹽水靜脈滴注，滴速40～60滴/min，每日1次，連用3周。

1.5 觀察項目

1.5.1 臨床受益反應 依據1997年Burris等[8]制定的臨床受益反應（CBR）標準，于治療結束后第1個月開始對患者的疼痛強度（視覺模擬評分，10分制）、鎮痛藥物用量、體力狀況、體質量進行綜合評估。凡符合下列1項（持續4周以上）且無任一項惡化者定義為臨床受益：①疼痛強度減輕≥50%；②鎮痛藥物用量減少≥50%；③體力狀況KPS改善≥2分；④如疼痛程度及體力狀況均穩定，則體質量增加≥7%。

1.5.2 不良反應及并發癥 參照美國腫瘤放射治療協作組織（RTOG）急性放射性損傷分級標準[9]于治療結束后第1個月開始對不良反應及并發癥分級。并發癥包括胰漏、皮膚灼傷、臟器穿孔及放射性腸炎。

1.5.3 隨訪 治療結束后1、3、6、9、12個月及隨后1、2、3年內每隔半年復查1次，包括生存情況及癥狀、體征、血象、肝功能、腹部CT/MRI及CA199、CEA等[7]。

1.6 療效標準

參照實體瘤的療效評價標準（RECIST）1.1版[10]，于治療結束后第1個月評價臨床療效。完全緩解（CR）：所有目標病灶消失，任何病理性淋巴結的短軸值均<10 mm，至少維持4周；部分緩解（PR）：基線病灶直徑總和減小≥30%；穩定（SD）：基線病灶直徑總和減小但未達到PR水平或增大但未達到進展（PD）水平；PD：基線病灶直徑總和增加≥20%，且絕對值增加≥5 mm，或出現新病灶。客觀有效率（%）=（CR+PR）÷總例數×100%，臨床受益率（%）=（CR+PR+SD）÷總例數×100%。

1.7 統計學方法

采用SPSS22.0統計軟件進行分析。2組間樣本客觀有效率、臨床受益率及并發癥發生率等采用χ2檢驗，生存率比較采用Breslow檢驗法。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

客觀有效率A、B組分別為37.50%、63.64%，差異有統計學意義（P=0.035）。臨床受益率A、B組分別為53.13%、84.85%，差異有統計學意義（P=0.006），見表2。臨床受益比較，在疼痛強度減輕、鎮痛藥物用量減少、體質量增加方面2組差異有統計學意義，見表3。2組均未出現嚴重并發癥。

2.2 患者生存時間及生存曲線

平均生存時間A、B組分別為16.37、22.28個月，中位生存期A、B組分別為11.00、23.00個月。Breslow檢驗顯示，2組差異有統計學意義（χ2=5.646，P=0.017），見表4、圖1。

3 討論

美國腫瘤學會資料顯示，胰腺癌發病率與病死率幾乎相當，發病率位居惡性腫瘤第10位，病死率在女性為第5位，男性為第4位，5年生存率僅為4%[11]。胰腺癌位置深在，周圍腸道對射線耐受性差，常規外照射劑量受到限制，達不到腫瘤根治性放療目的，使腫瘤局部控制率低、復發率高。隨著放療技術發展，一種利用立體定向等中心技術將大劑量高能γ-射線精確地一次或分次照射到設定靶區上的立體定向放療（SRT）技術已安全有效用于消化系腫瘤臨床治療[12]。而體部伽瑪刀就是SRT技術的一種，可用于體部任何部位的腫瘤治療。與常規放療相比，伽瑪刀采用多角度、多射野等方式大幅度提高了腫瘤靶區劑量，而周邊正常腸道組織劑量增加較少，既減輕了正常小腸組織的損傷，又提高了腫瘤的局部控制率。

胰腺癌具有惡性程度高、發展快、病期短、預后極差的特點，患者生活質量較差。大量臨床實踐表明，中藥在緩解疼痛方面有獨特的療效，與西醫結合治療惡性腫瘤效果顯著，具有一定的協同增效和緩解癌痛作用。復方苦參注射液主要用于中晚期惡性腫瘤患者的治療，特別在癌痛緩解方面療效獨特。其主要有效成分為多種生物堿（苦參堿）和黃酮類化合物，為細胞周期非特異細胞毒藥物。研究表明，復方苦參注射液對腫瘤細胞有直接的殺傷作用，并能誘導腫瘤細胞分化及促進腫瘤細胞凋亡，具有抗腫瘤浸潤和遠處轉移的作用，同時可以抑制腫瘤新生血管的生成，提高放療療效，減輕放療毒副反應，增強患者機體免疫功能，并且在止痛、提高生活質量方面療效顯著，對人體正常組織細胞無損傷作用，在惡性腫瘤治療中取得了較為滿意的效果[13]。因此，復方苦參注射液聯合伽瑪刀可能具有協同增效作用。本研究結果顯示，復方苦參注射液聯合伽瑪刀治療的臨床受益率為84.85%，高于張氏等[14]報道的伽瑪刀治療胰腺癌受益率67.60%，且在平均生存時間和中位生存期方面組間也有明顯差異，表明二者聯合治療能有效治療局部晚期胰腺癌。同時，本研究在臨床受益反應具體指標比較中，聯合治療與單純伽瑪刀治療比較，在疼痛強度減輕、鎮痛藥物用量減少、體質量增加方面有明顯差異，聯合治療的患者受益率高，這可能與復方苦參注射液的抗腫瘤作用及免疫調節功能有關。有研究表明，復方苦參注射液中苦參類生物堿具有較強的抗腫瘤活性，能夠誘導腫瘤細胞向正常細胞分化，具有促腫瘤細胞凋亡的作用，可顯著提高機體細胞免疫功能，是良好的免疫調節劑[15-17]。因此，復方苦參注射液聯合伽瑪刀治療局部晚期胰腺癌，能顯著改善患者的生活質量、緩解疼痛。

綜上所述，復方苦參注射液聯合伽瑪刀不僅能有效治療局部晚期胰腺癌，而且在癌痛緩解方面有獨特療效，且未出現胰漏、皮膚灼傷、臟器穿孔及放射性腸炎等嚴重并發癥，提示該聯合方案能安全、有效治療局部晚期胰腺癌，是中西醫聯合治療的一種可行方案，其治療機制有待進一步探索。

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（收稿日期：2014-12-05）

（修回日期：2014-12-26；編輯：陳靜）