適應性治療策略及其在中醫藥領域應用前景

鮑愛霞　文天才　高莉敏

摘要：中醫辨證論治是建立在整體觀理念上體現個體化診療和動態治療的技術。然而，目前中醫臨床試驗經常采用的隨機對照設計并不能體現辨證論治的個體化診療和動態治療觀。適應性治療策略是根據個體患者不斷變化的狀態調整治療措施的一組決策規則，整個決策過程體現了個體化治療和動態治療。從這個角度來看，中醫辨證論治的過程就是一個適應性治療決策的過程。因此，在開展中醫臨床療效評價時，引入開發最優適應性治療策略的設計方法可以真實客觀反映不同治療策略的療效。在已發表的國外文獻中可以看到已有一些探索開發適應性治療策略的臨床研究，而國內真正使用適應性治療策略的臨床研究還鮮有報道。本文詳細介紹了適應性治療策略的概念及其重要組成部分，并概述了3種能夠考慮遠期療效并能比較不同適應性治療策略整體療效的方法，以期為未來在中醫科研工作中開發最優臨床路徑奠定基礎及提供新的科研思路和方法。

關鍵詞：適應性治療策略；辨證論治；個體化診療

中圖分類號：R2-05 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）06-0009-03

在臨床實踐中，當初診使用的治療方法未達到預期治療效果時，主治醫師會在隨診時適當調整用藥以期達到更好治療效果。因此，為了使臨床科研中治療效果更接近臨床實際治療中的療效，從而使臨床科研中的研究成果能更好地為臨床服務，臨床科研設計中也應該根據患者不斷變化的病情調整治療措施，把多個階段的治療措施作為一個整體治療方案進行研究。

適應性治療策略（adaptive treatment strategies， ATS）的目的是提供療效最優的治療措施。相對于標準的非適應性單一治療方法，ATS更接近臨床實際情況。在標準的非適應性單一治療方法中，治療措施不會因個體特征和需要不同而改變。而在ATS中，治療措施會隨著個體特征的變化而改變，以及同一個患者的治療方案會隨著時間推移進行調整改變。

1 適應性治療策略

ATS具有適應性調整和連續治療決策的特點，又稱為動態治療方案（dynamic treatment regime），從臨床醫生角度來看，是指根據個體患者不斷變化的狀態調整治療措施的一系列連續的決策規則，同時把患者的治療史和治療效果考慮進去。每一個決策規則指示如何根據患者的信息（如遺傳特征、人口學特征、臨床診斷結果、治療史、既往治療的療效等）決定患者應該接受哪些治療措施。從患者角度來看，ATS是一系列連續的治療措施，每一個治療措施對應患者的一種健康狀態。通過一個指導臨床實踐的系統的決策規則，可以實現個體化診療。如臨床管理艾滋病患者，最初給予抗病毒藥的聯合治療，隨后會根據患者的病毒載量和CD4值的改變而改變聯合治療用藥，或使用其他的治療措施替代治療。

為了更明確表述適應性治療策略，現用以下的數學公式加以說明：t=1，……，T，為一系列的決策點；At是在決策點t時選擇出來的治療措施；ot是在決策點t時，即選擇治療措施At之前，得到所有臨床觀察結果；At=πt（o1，A1，o2，A2，……，At-1，ot）就是一個以決策點t之前及決策點t時所有觀察結果（o1，……，ot），和決策點t之前的治療措施（A1，……，At-1）為自變量，以治療措施At為因變量的函數。適應性治療策略可以表示為：π=（π1，……，πT），即適應性治療策略包括一系列的決策規則，每一個決策點t都有一個基于臨床觀察結果選擇治療措施At的決策規則。

以下用《傷寒論》所論述的太陽傷寒表證為例闡釋ATS，這個ATS有2個決策點。初始治療決策是依據患者癥狀，初始治療措施A1是“桂枝湯”或“麻黃湯”，o1是“脈浮緩、有汗等癥狀”或“脈浮緊、無汗等癥狀”，決策規則是“出現脈浮緩、有汗等癥狀的患者服用桂枝湯治療，出現脈浮緩、無汗等癥狀則服用麻黃湯治療”；第二階段依據患者初始治療后的反應進行治療決策，治療措施A2是“桂枝湯”或“桂枝二麻黃一湯”或“麻黃湯”或“小柴胡湯”，o2是“大汗出、脈洪大”或“形似瘧、一日再發”或“脈浮無胸滿脅痛”或“脈浮有胸滿脅痛”，決策規則：初始治療服用桂枝湯的患者，若大汗出、脈洪大者與桂枝湯如前法，若形似瘧，一日再發者，汗出必解，宜桂枝二麻黃一湯；初始治療服用麻黃湯的患者，若出現脈浮無胸滿脅痛繼續服用麻黃湯，若出現脈浮有胸滿脅痛則服用小柴胡湯。

2 適應性治療策略的重要組成部分

ATS根據事先制定好的決策規則調整受試者的治療措施。受試者的關鍵特征值被稱為控制變量，決策規則提供根據每個受試者的控制變量來決定其接受哪些治療措施的機制。由此可見，ATS不僅包括治療措施，且包括決定治療措施的控制變量和決策規則。ATS有4個重要組成部分，即控制變量的選擇、控制變量的測量、決策規則的制定和決策規則的實施。

2.1 控制變量的選擇

個體關鍵特征會影響受試者對治療措施的反應，因此，它們對ATS的開發至關重要，這些關鍵特征就可以作為控制變量。在預防干預研究中，關鍵的危險因素、保護因素及病情進展指標都是潛在的控制變量。

2.2 控制變量的測量

ATS根據每個個體控制變量的值來決定患者應接受哪些治療劑量或類型，因此，控制變量能否準確測量對ATS至關重要。在一些研究中，控制變量的測量是相對簡單的，如吸毒者尿檢中藥物是陰性還是陽性。然而，在許多研究中，測量控制變量有一定的難度，如嚴重酗酒天數的測量。另外，控制變量的測量結果必須快速得到，這樣才能及時地根據決策變量來決定治療措施。

2.3 決策規則的制定

決策規則是根據受試者相關控制變量的值分配最優治療劑量或類型的基礎。有了有效的決策規則，才能給受試者相應程度的干預治療。好的決策規則有3個重要的特征：首先，控制變量、治療劑量和治療結果三者關系的模型要準確；其次，好的決策規則應該客觀、準確、具有可操作性；最后，好的決策規則應該是全面的，即應該包括在實際操作中遇到的一些特殊情況，如控制變量缺失或者模糊不清的情況。

2.4 決策規則的實施

決策規則的實施是適應性干預措施的最后一個環節。最好把決策規則廣泛實施于多個研究受試者、多個研究時間點、多個研究中心、不同研究人員數量的研究中，這樣決策規則同等地被運用到了具有相同控制變量值的受試者中。決策規則的最佳實施是決策規則在實施時保持不變。決策規則實施時出現決策規則中沒有提到的因素及某特定受試者具有特定的因素，就會導致決策規則的次佳實施。決策規則的次佳實施會導致治療的隨機誤差，因此會降低其有效性；同時還會導致不可預知的系統誤差，因此，會降低不同情況下ATS的比較。

3 開發最優適應性治療策略的方法

在臨床實踐中，每一階段的治療可能會存在多個治療措施。如初始治療有A1和A2兩個治療措施可以選擇，若初始治療有效，第二步的治療有B1和B2兩個治療措施可以選擇；若初始治療無效，第二步的治療有B1和B2兩個治療措施可以選擇，這樣就存在23=8種可能的ATS。如何比較找出最優的ATS呢？一種“短視”的方法，就是從之前的一系列單個試驗研究分析的結果中找出最佳治療決策方案，如在之前單個試驗研究中得知A1比A2的療效好，B2比B1的療效好，B1比B2的療效好，因此得到“最優”適應性治療策略：初始治療接受A1，若初始治療有效，第二階段接受B2；若初始治療無效，第二階段接受B1。但是，這種方法忽略了當前治療措施的遠期療效，如某一種治療方案在初始治療中未產生最佳的即刻療效，但其不良反應很低，使患者對后期的治療反應很好，因此，必須對方案進行整體研究，而不能通過分段比較分析得出最佳治療方案。

廣義上講，有3種方法可從整體上探究比較ATS，即利用臨床觀察到的數據挖掘開發ATS、整個ATS的一次隨機試驗、連續多次分配隨機試驗。目前，國際上已經進行了一些SMART試驗，如使用抗精神病藥物治療阿爾茨海默病的干預治療臨床試驗[1]、治療抑郁癥的臨床試驗[2]、治療癌癥的二期臨床試驗[3]、治療兒童多動癥試驗[4]等。

4 適應性治療策略與連續多次分配隨機試驗設計在中醫研究領域的應用前景

中醫臨床試驗不僅要滿足西醫臨床試驗的基本原則，同時還應在中醫基礎理論指導下進行。中醫臨床試驗固定設計常根據證候、體質等因素將受試者分為不同亞組，給予不同的治療措施或藥物劑量，從而體現辨證論治的思想。這種臨床研究將針對患者具體證候的治療變成針對群體類證候的治療。在這一評價過程中，辨證論治的個體化治療特性往往被改造成群體同質人群的治療，辨證論治的復雜干預被隨意當成一個簡單干預進行處理，辨證論治實踐本身被評價方法所扭曲[5]。另外，中醫強調疾病的動態觀，隨疾病發展階段或病邪深淺的不同，證候表現亦有變化，治療用藥也應隨證加減或更改。臨床試驗的固定設計模式不允許試驗期間方案的調整，難以滿足這些要求。

中醫辨證論治過程其實就是一個個體化診療、動態的復雜干預過程，而ATS是根據個體患者不斷變化的狀態調整治療措施的一組決策規則，整個決策過程體現了個體化治療和動態治療。從這個角度看來，中醫辨證論治的過程就是一個ATS的過程。鑒于兩者的相似性，在開展中醫臨床療效評價時，為保持辨證論治個體化診療和動態干預的特點，客觀真實地反映中醫臨床效果，我們可以引入解決ATS問題的SMART設計，既體現出中醫的辨證論治，又可保證科研設計的科學性。這種設計方法可以得到高質量的證據，從而建立符合中醫臨床實際的治療策略。

參考文獻：

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[5] 劉保延.有關辨證論治臨床評價若干問題的思考[J].中醫雜志，2007， 48（1）：12-14.

（收稿日期：2014-05-26）

（修回日期：2014-10-21；編輯：梅智勝）