頭孢孟多酯鈉結(jié)晶工藝改進(jìn)

摘 要：通過改變結(jié)晶體系的溶媒配比，優(yōu)化頭孢孟多酯鈉結(jié)晶工藝，優(yōu)化后工藝所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，比容小，流動(dòng)性好，便于分裝，易干燥和產(chǎn)業(yè)化。

關(guān)鍵詞：頭孢孟多酯鈉；溶媒；結(jié)晶

頭孢孟多酯鈉，為第二代頭孢菌素，除具頭孢唑啉相同作用外，還對(duì)一些革蘭陽性菌有抗菌作用。抗菌譜與頭孢噻啶相似，對(duì)革蘭陽性球菌不如頭孢噻啶。本品主要特點(diǎn)是對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)，優(yōu)于頭孢唑啉。對(duì)厭氣梭狀芽孢桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌及吲哚陽性變形桿菌等作用較強(qiáng)，特別是對(duì)嗜血桿菌屬，本品最有效。臨床上主要用于敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、膽道感染、腎盂腎炎、尿路感染、腹膜炎、敗血癥及皮膚軟組織、骨、關(guān)節(jié)等感染。由于尿藥濃度高，對(duì)尿路感染有高效[1]。

目前，市場上該品種多由7-ACT與扁桃酸酰氯合成反應(yīng)得到頭孢孟多酯酸，再與成鹽劑反應(yīng)得到頭孢孟多酯鈉，但多數(shù)產(chǎn)品存在比容大、流動(dòng)性差、質(zhì)量不穩(wěn)定等問題。針對(duì)這一問題，我們對(duì)結(jié)晶工藝的溶媒體系進(jìn)行了優(yōu)化，得到的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，比容小，流動(dòng)性好，便于分裝，易干燥和產(chǎn)業(yè)化。

1 試驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑

頭孢孟多酯酸溶液（實(shí)驗(yàn)室自制），硫氰酸鈉、異辛酸鈉（分析純）、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇（工業(yè)級(jí)）。

LC-20AT島津高效液相色譜儀。

1.2 工藝過程

量取頭孢孟多酯酸溶液610ml（100g 7-ACT反應(yīng)制得）補(bǔ)加240ml乙酸乙酯、30ml甲醇、40ml丙酮；將50g異辛酸鈉和3g硫氰酸鈉溶解到200ml乙酸乙酯與100ml丙酮中，經(jīng)0.22μm膜濾后滴加至酸溶液中，反應(yīng)溫度<15℃；加晶種0.35g，養(yǎng)晶50分鐘。1小時(shí)內(nèi)滴加異丙醇700ml；控溫19-20℃，繼續(xù)滴加異丙醇667ml，攪拌2小時(shí)。過濾，用丙酮洗滌兩次，45℃真空干燥，收率約120%。

2 結(jié)果與討論

2.1 乙酸乙酯量對(duì)產(chǎn)品的影響

乙酸乙酯所占比例偏低時(shí)，出晶速度偏快，隨著乙酸乙酯量的增多，出晶速度減慢，產(chǎn)品比容偏好，色級(jí)略差。由表1可以看出：當(dāng)乙酸乙酯占體系13%時(shí)，產(chǎn)品含量高、雜質(zhì)低、比容小。

2.2 甲醇量對(duì)產(chǎn)品的影響

甲醇在結(jié)晶過程中主要起到調(diào)節(jié)出晶速度和產(chǎn)品流動(dòng)性的作用。甲醇量越多，產(chǎn)品的流動(dòng)性越好，但鑒于孟多酯酸鈉在甲醇中的溶解度偏大，甲醇量不適于過大。由表2可以看出：當(dāng)甲醇占體系6%時(shí)，產(chǎn)品的整體質(zhì)量偏好。

2.3 丙酮量對(duì)產(chǎn)品的影響

丙酮在結(jié)晶過程中主要起到調(diào)節(jié)體系穩(wěn)定性和出晶速度的作用。乙酯-甲醇體系不穩(wěn)定，易析晶。由表3可以看出：當(dāng)丙酮占體系8%時(shí)，產(chǎn)品的整體質(zhì)量好。體系穩(wěn)定，收率高，易于產(chǎn)業(yè)化。

3 小結(jié)

由于各種溶劑的官能團(tuán)、極性和黏度的不同，以及它們對(duì)產(chǎn)品的溶解度差異，不同溶劑按不同比例混合形成的潛溶劑與產(chǎn)品的結(jié)合也各有差異，因此體系中各種溶劑的配比對(duì)產(chǎn)品的結(jié)晶有很大的影響。本實(shí)驗(yàn)通過改變體系中溶劑配比，得到的頭孢孟多酯酸鈉晶體產(chǎn)品含量高、雜質(zhì)少、溶液顏色好，所得產(chǎn)品符合2010版的中國藥典的質(zhì)量要求[2]；比容小、流動(dòng)性好、易于分裝，能夠產(chǎn)業(yè)化。

參考文獻(xiàn)：

[1]張文生，胡文濱，夏建超.頭孢孟多酯鈉的合成[J].河北化工，2012（10）.

[2]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典，2010年版[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010.

作者簡介：

劉華（1979-），男，本科，工程師，在華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司工作，主要從事藥物結(jié)晶工藝研究工作。