Ki67表達與乳腺癌新輔助化療療效的關系

吳昱冶 黃美玲 潘妙君

廣東省農墾中心醫院腫瘤內科，廣東湛江 524000

乳腺癌是腫瘤科臨床常見病、多發病，其治療越來越受到人們的重視。目前治療方法多為：術前化療-手術切除-術后化放療，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NC）指術前化療。NC能縮小腫瘤體積，還可降低區域淋巴結分期，利于患者預后。Ki67與細胞的有絲分裂有關，與染色質相連，被看作是染色體的骨架，是能反映細胞群體增殖活性較可靠的生物學指標之一[1-5]。本研究旨在尋找局部晚期乳腺癌中生物學標志物Ki67對NC的預測價值，探討對該疾病的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2010年1月~2014年1月收治入院的接受NC的乳腺癌患者80例，患者年齡24～70歲，中位年齡51歲，年齡≤35歲者4例（5.0%），>35歲者76例（95.0%）。 T1期 48例（60.0%），T2期 30例（37.5%），T3期2例（2.5%）。腋窩淋巴結有轉移者37例（46.2%），無轉移者43例（53.8%）。組織學級別：Ⅰ級4例（5.0%），Ⅱ級 50例（62.5%），Ⅲ級 26例（32.5%）。Ki67指數為0.9%~95.0%，平均27.8%。Ki67的陽性細胞比例≥30%者57例（71.2%），為高表達組，<30%者23例（28.8%），為低表達組；根據Ki67表達下降水平，將患者分為明顯下降組66例（82.5%）、輕度下降組 14例（17.5%）。

1.2 入選標準

臨床均已明確診斷為乳腺癌患者；心、肝、腎等臟器無功能障礙患者；無遠處轉移患者；未經放化療、手術治療及內分泌治療患者。乳腺腫物＞3.0㎝，或乳腺有可測量腫物伴腋窩淋巴結轉移；年齡20~70歲，PS評分為0~2分；依從性好，能理解本研究并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準

雙側乳腺癌患者、術前NC者、未進行前哨淋巴結活檢或腋窩淋巴結清掃無法行腋窩淋巴結狀態評估者以及臨床病理資料缺失者。

1.4 治療方法

多西他賽（TAX，哈藥集團生物工程有限公司，批號：20080601）75 mg/m2，第 1 天，持續 3 h 靜脈滴注，環磷酰胺（CTX，上海第十二制藥廠，批號：900507）600 mg/m2，第1天，靜脈注射，21 d為1個周期。給TAX、CTX時用心電監護儀監測血壓、心率、呼吸等。預先給藥：TAX注射液用藥前1 d開始口服地塞米松（白云山天星制藥股份有限公司，批號：060402）7.5 mg，2次/d，連用3 d；化療前 30 min靜脈注射法莫替丁（上海信宜藥廠有限公司，批號：H10950278）40 mg?；?個周期后，根據臨床情況及患者保乳意愿行改良根治術或保乳手術。

1.5 方法

1.5.1 檢測方法 采用SP免疫組織化學法染色，所有試劑及S-P試劑盒均購自北京中山生物技術有限公司。石蠟標本5μm連續切片。脫蠟，梯度乙醇水化，高溫抗原修復，PBS沖洗，3%過氧化氧阻斷過氧化氫酶，血清封閉，加1抗，孵育l h，加2抗并微波修復。加鏈霉素卵白素，DAB顯色，蘇木素復染，自來水沖洗返藍，梯度乙醇脫水，樹膠封片。用PBS液代替1抗作陰性對照。

1.5.2 結果判定 通過評估染色強度和細胞陽性率進行半定量分析，結果根據染色強度和細胞陽性率分數相加所得總和，分成0~2分陰性（-），3~4分陽性（+）和5～6分強陽性（++）3個等級。運用Miler and Payne（MP）治療反應評價系統評價病理學療效：1級為浸潤癌組織的數量無變化；2級為浸潤癌組織的數量減少比例≤30%；3級為浸潤癌組織的數量明顯減少31%～90%；4級為浸潤癌組織的數量>90%，僅有少數殘余的癌細胞散在分布；5級為所有切片均無浸潤性癌殘存，可以有殘存的導管內癌成分。病理療效評價由2名病理科醫師獨立盲法閱片完成。自定義MP 3～5級為病理有效，MP 1～2級為病理無效。

1.6 統計學處理

數據應用SPSS 18.0軟件包進行處理，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

MP治療反應評價結果：1級8例，2級16例，3級49例，4級4例，5級3例。高表達組的病理有效率顯著高于低表達組（χ2=6.218，P<0.05），明顯下降組顯著高于輕度下降組（χ2=10.083，P<0.05）（表 1）。

表1 不同組病理有效率的比較[n（%）]

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，年齡、腫瘤大小、腋窩淋巴結狀況、組織分化程度、雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2等因素是指導乳腺癌治療和預后預測的重要指標[6-9]。現已公認乳腺癌不僅是一個局部病灶，而更是一個全身性疾病，當腫瘤直徑為2~3 cm時，具有腋窩淋巴結腫大潛在危險性＞60%，而遠處微小轉移的危險性＞50%，最終導致失敗的是遠處轉移，潛在患者體內的微小轉移灶，往往成為致死的隱患。據統計，20%的局部晚期乳腺癌對化療不敏感，NC將延誤其局部治療時機，故國內外多項研究尋找預測NC療效有關因素。NC具有降低患者臨床分期、提高保乳手術率、可以直觀觀察腫瘤對化療藥物的敏感性等優勢，故成為乳腺癌的重要治療手段。Ki67是細胞增殖的相關抗原，由Gerdes等首先發現，僅在增殖細胞核中表達，是與增殖細胞相關的核抗原，可反映腫瘤細胞活性，與惡性腫瘤的發展、轉移和預后高度相關[10]，被認為是較理想的檢測細胞增殖活性的指標，對預測乳腺癌預后及指導治療具有重要意義。本研究探討Ki67表達與乳腺癌NC療效的關系，結果顯示，Ki67高表達組的病理有效率顯著高于低表達組，Ki67表達明顯下降組顯著高于輕度下降組（P<0.05），提示Ki67可作為預測和評估乳腺癌NC療效的生物學指標。Ki67高表達（≥30%）的乳腺癌患者5年生存率低，復發轉移率高，預后較差，因此預測NC療效對局部晚期乳腺癌治療決策至關重要[11-14]。尋找有效預測生物學指標，能明顯提高局部晚期乳腺癌的治療效果。

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