高級別前列腺上皮內瘤患者血漿纖維蛋白原水平及臨床意義

彭 璇 劉修恒

前列腺上皮內瘤（Prostatic Ⅰntraepithelial Neoplasia，PⅠN）是以前列腺導管、腺泡中分泌細胞非典型增生為特點的一種病理表現。目前普遍認為PⅠN，尤其是高級別前列腺上皮內瘤（High－Grade Prostatic Ⅰntraepithelial Neoplasia，HGPⅠN）是前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）的重要癌前病變。血漿纖維蛋白原（Fibrinogen，Fib）主要是由肝細胞產生的一種凝血糖蛋白，不僅在血栓形成過程中起關鍵作用，而且有研究發現其在惡性腫瘤患者體內過表達，并與腫瘤細胞的生長、遷移、侵襲和轉移相關［1］，包括在 PCa患者體內表達增加［2］。但有關HGPⅠN患者血漿Fib水平的研究，未見國內外文獻報道。本研究通過檢測55例HGPⅠN初診患者血漿Fib水平，并分析其與PCa篩查指標前列腺特異性抗原（Prostate Specific Antigen，PSA）的相關性和病理學診斷的一致性，探討其對HGPⅠN輔助診斷及PCa預測的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

選取2013－01—2014－12在本院首診為 HGPⅠN患者55例（HGPⅠN組），同時收集同時期首診為良性前列腺增生（Benign Prostatic Hyperplasia，BPH）患者111例（BPH 組），前列腺癌（PCa）患者61例（PCa組）。所有患者的診斷均經組織病理學檢查證實，并排除嚴重心肺疾病、肝腎疾病、血液系統疾病、重癥感染、近期（1個月）服用抗凝藥物史及合并其它腫瘤患者。

三組年齡分布差異無統計學意義（F＝1.19，P＞0.05），三組患者主要臨床癥狀均為排尿困難以及尿路刺激癥等，尿路感染（即真性細菌尿者）陽性率差異亦無統計學意義（χ2＝1.58，P＞0.05）。見表1。

表1 三組患者基本資料

1.2 檢測指標和方法

所有患者均于入院后留取清晨中段尿進行常規細菌培養、鑒定。手術前一天清晨，空腹采肘靜脈血分置2支試管（各1.8ml），一份枸櫞酸鹽抗凝，離心取血漿，測定Fib濃度；另一份不抗凝，離心取血清測定PSA。Fib采用自動凝血分析儀（日本SYSMEX CA－7000）及原廠配套試劑（批號0211－2013）檢測。PSA包括血清總前列腺特異性抗原（tPSA）和復合前列腺特異性抗原（cPSA），采用德國Siemens化學分析系統－1和原廠配套試劑（批號5672－2013）進行檢測，并計算兩種抗原比值（c／t值）。

1.3 統計學處理

采用SPSS 19.0進行統計分析。三組患者的年齡均服從正態分布且總體方差齊，以均數±標準差（±s）表示，組間兩兩比較用LSD檢驗。各組患者血漿Fib、血清tPSA、血清cPSA、c／t值總體方差不齊，以中位數（M值）及四分位數間距（Q值）表示，用非參數Kruskal－Wallis檢驗，兩兩比較用Nemenyi檢驗。計數資料用百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗。HGPⅠN組Fib與cPSA和tPSA的相關性分析采用Pearson檢驗。方法學評價指標敏感性＝真陽性例數／（真陽性例數＋假陰性例數）×100%，特異性＝真陰性例數／（真陰性例數＋假陽性例數）×100%，誤診率＝假陽性例數／（真陰性例數＋假陽性例數）×100%，漏診率＝假陰性例數／（真陽性例數＋假陰性例數）×100%。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組患者血漿Fib水平

與BPH組比較，HGPⅠN組和PCa組患者血漿Fib水平均顯著升高（χ2分別為15.55和57.15，均P＜0.01），PCa組更高于 HGPⅠN組，差異具有統計學意義（χ2＝8.90，P＜0.01），見表2。

表2 各組患者血漿Fib水平

2.2 各組患者血清PSA水平

與BPH組比較，HGPⅠN組和PCa組患者血清tPSA、cPSA水平均顯著升高（χ2分別為8.89、9.58和133.58、125.80，均 P＜0.01），PCa組更高于HGPⅠN組，差異具有統計學意義（χ2分別為52.74、47.18，P＜0.01）。BPH 組和 HGPⅠN 組c／t值無明顯差異（χ2＝0.53，P＞0.05），但PCa組顯著高于BPH 組 和 HGPⅠN 組 （χ2分 別 為 21.26、10.94，P＜0.01）。見表3。

表3 各組患者血清PSA水平

2.3 HGPⅠN組患者血漿Fib水平與血清PSA水平的相關性

結果顯示，血漿Fib水平與血清tPSA、cPSA水平均呈正相關，相關系數r分別為0.304、0.334（P＜0.05），但與c／t值無明顯相關性（P＞0.05），見表4。

表4 HGPIN組患者血漿Fib與血清PSA水平的相關性

2.4 方法學評價

組織病理學診斷作為金標準診斷HGPⅠN 55例、BPH 111例。Fib作為試驗指標，其均值2.0g／L—4.0g／L，以Fib＞4.0g／L為Fib試驗陽性，據此匯總Fib診斷試驗的陽性、陰性結果見表5。由表中數據計算血漿Fib診斷HGPⅠN的敏感度為23.64%，特異度為93.69%，誤診率為6.31%，漏診率為76.36%。

表5 血漿Fib診斷HGPIN的陽性和陰性結果（例）

3 討 論

PCa是老年男性較常見的惡性腫瘤，研究發現其起源可能與PⅠN有關。PⅠN是以前列腺導管、腺泡中分泌細胞非典型增生為特點的一種病理表現。因低級別前列腺上皮內瘤（Low－Grade Prostatic Ⅰntraepithelial Neoplasia，LGPⅠN）與良性前列腺病變在病理診斷上的小差異性和低重復性，所以現在臨床意義上的PⅠN一般指 HGPⅠN。HGPⅠN與PCa有隨年齡增加而發病率上升的共同臨床特點，且病檢結果顯示兩者都好發于前列腺的外周帶。HGPⅠN的表型與基因型介于正常前列腺和PCa之間，是細胞正常分化和周期調控失衡的病理表現，因此HGPⅠN被認為是PCa的重要癌前病變，對PCa的發現有較高的預測價值。有臨床前瞻性隨訪發現HGPⅠN患者發展為PCa的風險為33%［3］，時間為29－36個月［4］。Epstein等［5］和Bostwick等［6］發表的Meta分析認為首次穿刺診斷為HGPⅠN的患者，二次穿刺發現PCa的風險分別為18.1%和30%。因此臨床早期診斷HGPⅠN對PCa的預防和早期診斷有重要意義。

目前，前列腺組織活檢仍然是確診HGPⅠN的唯一方法。非侵入性的檢查方法，如直腸指診、血清PSA水平測定、經直腸前列腺超聲、CT、核磁共振等對HGPⅠN診斷的有效性一直存在爭議。有研究發現HGPⅠN患者血清PSA水平顯著升高，但也有學者認為導致血清PSA水平升高的原因可能為HGPⅠN患者中存在未被發現的微小腫瘤［7］。同樣，影像學方法亦不能檢出HGPⅠN，大多數泌尿外科醫生和放射影像科醫生認為PⅠN是一種微觀的病理改變，可能與腫瘤組織一樣呈現低回聲信號，兩者之間的差異達不到鑒別閾值［8］。

血漿Fib是一種主要由肝細胞產生的凝血因子，其也可在肝外由上皮細胞和腫瘤細胞合成，同時也是一種急性期反應蛋白，在全身炎癥和組織損傷后表達增加。許多腫瘤的發生發展與炎癥相關，因為炎癥微環境能促進腫瘤細胞的增殖、存活和轉移。不僅如此，血漿Fib還可通過誘導新生血管形成促進腫瘤的發生發展。已有文獻報道，血漿Fib在PCa患者表達增加，并與癌癥的臨床分期、Gleason評分和轉移相關［2，9］。因此，血漿Fib可作為PCa輔助診斷及預后評估的一項重要生化指標。但關于HGPⅠN患者血漿Fib水平的研究，國內外文獻均未報道。

本研究首次測定了HGPⅠN患者的血漿Fib水平，結果發現HGPⅠN組患者血漿Fib水平較BPH組患者顯著升高，但低于PCa組患者，介于兩者之間。與目前使用最為廣泛的PCa篩查指標血清PSA在HGPⅠN組患者中的變化趨勢相符合，即血漿Fib水平與血清tPSA、cPSA水平呈正相關關系。方法學分析顯示，血漿Fib診斷HGPⅠN的敏感度較低（23.64%），特異度較高（93.69%），因此不適用于HGPⅠN篩查，而適應于肯定疾病的診斷。誤診率為6.31%，但該指標診斷HGPⅠN的漏診率較高（76.36%），原因可能為 HGPⅠN 作為一種癌前病變，進展為PCa需要經過數年的時間，在HGPⅠN早期階段，Fib的水平變化可能并不明顯。但其具體原因還有待進一步探討。

綜上所述，HGPⅠN患者血漿Fib水平升高，可能與PCa的進展有關，其水平測定可以作為HGPⅠN輔助診斷及腫瘤預測的指標，在隨訪過程中，密切監測HGPⅠN患者血漿Fib水平變化，有利于預防和早期診斷PCa。