ACE抑制劑在CPB圍術期心肌保護中的機制研究*

楊威 董嘯 周建良 龔藝

大量的臨床研究表明，造成非心臟手術患者在圍術期死亡的最主要的原因是患者在圍術期時心肌的缺血[1]。然而根據目前的研究水平，還無法解釋患者在圍術期時心肌缺血，它可能與麻醉導致的冠狀動脈的病變及進一步狹窄有關。血管緊張素轉換酶（ACE）作為腎素-血管緊張素-醛固酮整個系統中的一種重要酶，ACE基因存在于染色體17q23中，由于插入（I，inest）和缺失（D，deletion）的存在，導致其呈現多態性的變化[2]。將16內含子中是否存在287bp片段作為標準，從而把ACE基因的多肽分為以下3種：Ⅱ型（插入純合子），DD型（缺失純合子），ID型（插入缺失雜合子）。ACE的I/D多態性直接關系著其在血清中的濃度，一般是血清中ACE濃度隨著D等位基因的數目增多而增高，Ⅱ型呈現相反的趨勢，而ID則介于兩者之間。ACE基因多態性對ACE水平的調控，將直接影響血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的生成，在心臟的缺血再灌注損傷中，AngⅡ有著重要作用。因為ACE抑制劑可以起到保護缺血心肌的作用，可以逆轉病變的冠狀動脈和改善冠狀的血流循環[3]。所以，深入研究ACE抑制劑在CPB圍術期心肌保護中的機制顯得尤為重要，也具有實際的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院從2015年1-10月接診的72例用CPB治療的風濕性二尖瓣狹窄的患者，其中男23例，女49例。根據患者的多態性的ACE基因，本院把患者分成II組、ID組和DD組，每組各24例。II組年齡36~53歲，平均（41.21±2.18）歲，平均體重（52.43±3.75）kg。ID組年齡37~53歲，平均（42.09±2.24）歲，平均體重（54.08±3.18）kg。DD組年齡36~54歲，平均（42.58±2.02）歲，平均體重（53.34±2.95）kg。三組均無其他類型的心臟病；在CPB手術前，對患者進行的整體生化檢查，均未發現異常情況；均不曾服用影響血管緊張素轉換酶的藥物；三組均實施CPB下的常規二尖瓣置換手術。三組手術前的年齡、性別、體重等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 對患者進行常規的CPB操作方法 由同一組醫生給患者做手術，體外循環機和氧合器都產自日本。首先對患者進行全身麻醉，然后切患者的正中胸口，構建CPB環境，等到鼻咽的溫度降到約30 ℃，切斷CPB，通過CPB的根部向患者灌心臟停搏液，再放冰沙于患者的心包腔以保護心肌，然后對患者進行常規的二尖瓣置換手術[4]。在手術進行時，要對患者的平均動脈壓、心率、心電圖、血氧飽和度、中心靜脈壓以及鼻咽的溫度進行連續的檢測，保證患者在手術過程中鼻咽的溫度維持在30 ℃左右，維持心肌保護的平均灌注量大約在2.3 L/（min·m2），維持灌注壓在70 mm Hg左右。手術時中度稀釋患者血液，保證CPB的激活凝血時間高達800 s以上[5]。心內手術操作完畢后，待患者的生命特征恢復穩定時，停止CPB。患者主動脈的切斷時間分別是：Ⅱ組（27.12±5.83）min，ID 組（26.90±4.96）min，DD 組（27.98±5.04）min；CPB的時間分別為：Ⅱ組（50.65±4.97）min，ID組（51.21±5.65）min，DD組（49.98±5.13）min，各組數據比較差異均無統計學意義（P>0.05）。

1.2.2 對患者的樣本進行采集 分別在CPB（T1）、轉流即刻（T2）、轉流30 min（T3）、主動脈開放（T4）、停轉流（T5）、術后 2 h（T6）和術后 24 h（T7）的時間點，對所有的患者抽取15 mL的外周靜脈血，把5 mL加入肝素鋰的試管混勻，用來檢測cTnI、CKMB、Myo；再取5 mL分別加入無添加劑試管，用來檢測ACE和AngII。應用化學發光酶的免疫分析方法檢查CK-MB、cTnI和Myo，用放射免疫分析法檢測AngⅡ[6]。

1.3 統計學處理 使用SPSS 13.0統計學軟件進行處理，計量資料采用（s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者在CPB前后ACE、CK-MB、cTnI和Myo的水平變化比較 所有患者在上述7個時間點所測得ACE水平與CPB前的進行比較，差異均有統計學意義（P<0.05），而且隨時間的增加，ACE水平逐漸增大。比較CPB前后各時間點的CK-MB、cTnI和Myo的水平，差異均有統計學意義（P<0.05），且CK-MB、cTnI和Myo的水平在CPB后出現最大值，見表1。

2.2 三 組 的 ACE、cTnI、CK-MB、Myo和 AngⅡ 的水平變化比較 DD組與ID組、Ⅱ組比較，ACE、AngⅡ和cTnI的濃度明顯增加，差異均有統計學意義（P<0.05）；ID組與Ⅱ組比較，只有ACE和AngⅡ的濃度顯著增加，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

表1 患者CPB前后ACE、CK-MB、cTnI和Myo的水平變化比較（s） μg/mL

表1 患者CPB前后ACE、CK-MB、cTnI和Myo的水平變化比較（s） μg/mL

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表2 三組的ACE、cTnI、CK-MB、Myo和AngII水平變化比較（s）

表2 三組的ACE、cTnI、CK-MB、Myo和AngII水平變化比較（s）

*與DD組比較，P<0.05；△與II組比較，P<0.05

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3 討論

目前，根據國內外臨床研究報道可知，ACE主要是將AngI催化并進一步轉化成AngⅡ，ACE水平的高低主要是通過ACE基因多態性進行調控的，而ACE水平的高低將直接影響AngI轉化成AngⅡ的速率[7]。另外，也有學者經過研究發現，在心臟從缺血狀態到再灌注過程中的損傷，AngⅡ起著尤為重要的作用[8-9]。AngII的激活將會促進Ca2+的內流，而長時間的對心肌進行缺血和再灌注時，就導致了細胞內的鈣離子的濃度急劇上升，這將嚴重的損傷細胞，最終導致大量的心肌面積壞死[10]。

最近幾年，許多研究人員對心血管疾病和多態性的ACE基因之間的關系作了大量的研究實驗，結果發現DD型的ACE基因和大量的心血管疾病例如冠心病、心肌梗死、左心室的肥厚等疾病有極大的關系[11-12]。其中，造成以上的心血管疾病的最主要的因素是D等位的基因。

現如今，在臨床上廣泛的用ACE抑制劑來治療與心臟有關的疾病。從微觀水平，例如分子水平與基因水平來對CPB手術造成的心肌損傷的預測并做早期的診斷研究是熱點的研究[13]。在患者體內，補提系統可以被CPB圍手術激活，從而釋放出患者生命特征所需要的一些細胞因子[14]。然而這個過程將會損傷患者體內的生命組織以及器官的部分功能的損壞和喪失，而且患者血清中心肌損傷的標志物，例如cTnI、CK-MB、Myo的濃度也有明顯的變化。但患者的ACE基因多態性是否影響CPB圍術期心肌的缺血再灌注所造成的損傷，國內外目前尚無有關報道。該研究是在進行CPB圍術期，通過對患者的ACE和心肌標志物測定結果的動態變化進行分析，從而探究患者在CPB圍術期心肌損傷與ACE基因多態性之間的關系，從而為臨床上的診斷與治療監測提供理論指導，對CPB心肌缺血再灌注損傷的保護和防治提供相應的指導，進一步提高患者在CPB心臟手術時的安全性，尤其是對于危重和復雜心臟病患者的手術具有深遠的指導意義。

本研究通過探究與分析多態的ACE基因的濃度和心肌標志物cTnI、CK-MB、Myo的濃度的動態變化，深入研究多態的ACE基因和CPB時對心肌的缺血進行再灌注所造成的心肌損傷關系。得出如下結論，多態的ACE基因可以加快在CPB圍手術時心肌的長時間缺血后進行的再灌注的心肌細胞損傷。這個結論與相關臨床研究的結果相類似，他們認為CPB圍手術期中ACE與cTnI、Myo、CK-MB有一定的相關性；ACE的DD基因型屬于CPB圍手術期心肌損傷的易感基因[15-16]。另外，血清中心肌損傷的標志物如cTnI、CK-MB、Myo的濃度在患者CPB手術期也有明顯的變化，一定程度上也證實上述結論。

綜上所述，ACE抑制劑可以降低在CPB圍手術時心肌的長時間缺血后進行的再灌注的心肌細胞損傷，提高了手術的安全性，值得推廣和應用。

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