抗氧化治療對2型糖尿病合并急性腦梗死患者RBP4及糖脂代謝的影響*

趙亮 趙健康

氧化應激是糖尿病及其并發癥的共同機制，抗氧化已成為糖尿病及其并發癥新的治療手段，α-硫辛酸是目前抗氧化劑中作用最強的一種，在預防和延緩糖尿病并發癥的發生發展方面備受關注[1-2]。血清視黃醇結合蛋白4（Retinol binding protein 4，RBP4）為近年發現的一種新的脂源性細胞因子，與肥胖、胰島素抵抗（IR）、氧化應激密切相關，成為新的研究熱點[3]。有學者將RBP4視為判斷2型糖尿病（T2DM）合并腦梗死患者病情嚴重程度的指標[4]。抗氧化治療對該類患者RBP4水平的影響目前尚無報道，本研究通過使用α-硫辛酸治療T2DM合并急性腦梗死（ACI）患者，旨在觀察其對患者血清RBP4水平及糖脂代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月-2015年6月在臨沂市河東區人民醫院住院的T2DM合并ACI患者110例，其中男57例，女53例；年齡37~84歲，平均（60.7±12.8）歲；糖尿病病程11個月~28年，平均（9.3±4.1）年。將患者按入院序號隨機分為治療組56例和對照組54例，所有患者符合1999年WHO糖尿病的診斷標準和全國第四屆腦血管病變學術會議修訂的診斷標準，并經顱腦CT或MRI證實，且腦梗死發病時間均在72 h之內，并排除糖尿病急性并發癥、合并感染、繼發性糖尿病、肝腎功能異常、惡性腫瘤、腦出血、胃腸疾病及精神障礙患者。本研究已經通過本院倫理委員會審理，所有研究對象均知情并簽署了同意書，兩組的性別、年齡、體重指數等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組的一般資料比較

1.2 方法 所有受檢者入院24 h內空腹采血，用日立7180Q全自動生化分析儀測定血糖（FPG、2 h PG、HbA1c）、血脂（TG、TC、LDL-C、FFA）、β細胞功能（HOMA-IR、HOMA-β）、胱抑素C（Cys-C）、半胱氨酸（Hcy）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、肝腎功能等，采用膠乳免疫比濁法測定RBP4滴度，試劑盒由北京九強生物技術股份有限公司提供，嚴格按照其說明書程序操作。入院后患者均行生活方式干預，停用口服降糖藥物，單純給予胰島素控制血糖，應用抗血小板凝聚、改善循環藥物，并根據患者血脂、血壓水平選用調脂、降壓藥物治療。在此基礎上治療組將α-硫辛酸注射液（亞寶藥業有限公司生產）600 mg加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d，連用3周。對照組將維生素C 3.0 g加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d，連用3周。治療結束后空腹采血復查上述指標，觀察治療前后患者的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP、β細胞功能、血糖、血脂、血壓、體重指數、心電圖、肝腎功能、電解質等方面的變化，按照《腦卒中患者神經功能缺損程度評分標準》（NIHSS）進行評分并比較治療前后的變化，同時觀察藥物不良反應。

1.3 統計學處理 使用SPSS 18.0統計軟件進行分析，計量資料以（s）表示，比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩樣本獨立t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后的RBP4、Cys-C、Hcy及hs-CRP比較 兩組治療前的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組治療后的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前后RBP4、Cys-C、HCY及hs-CRP的比較（s）

表2 兩組治療前后RBP4、Cys-C、HCY及hs-CRP的比較（s）

*P<0.01，△P<0.05；與治療前比較，#與對照組比較，P<0.01

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2.2 兩組治療前后血糖和β細胞功能比較 兩組治療前的FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組治療后的FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β 比 較，差異均有統計學意義（P<0.01或P<0.05），見表3。

2.3 兩組治療前后的血脂指標比較 兩組治療前的TG、TC、LDL-C、FFA比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組治療后的TG、LDL-C、FFA比較，差異有統計學意義（P<0.01），但兩組治療后的TC比較差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表3 兩組治療前后血糖和β細胞功能比較（s）

表3 兩組治療前后血糖和β細胞功能比較（s）

*與治療前比較，P<0.05；△與對照組比較，P<0.01，#P<0.05；FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后兩小時血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；HOMA-IR：胰島素抵抗指數；HOMA-β：胰島β細胞功能

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表4 兩組治療前后的血脂指標比較（s） mmol/L

表4 兩組治療前后的血脂指標比較（s） mmol/L

*與治療前比較，P<0.01；△與對照組比較，P<0.01；TG：甘油三脂；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；FFA：脂肪酸

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2.4 兩組治療前后的NIHSS評分比較 兩組治療前的NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后的NIHSS評分均低于治療前，治療前后比較差異有統計學意義（P<0.01）；兩組治療前后NIHSS評分差值分別為（4.67±2.51）分和（6.18±2.74）分，差值比較差異有統計學意義（t=2.641，P=0.002），見表5。

表5 兩組治療前后的NIHSS評分比較（s） 分

表5 兩組治療前后的NIHSS評分比較（s） 分

*與治療前比較，P<0.01

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2.5 兩組的不良反應比較 治療組有2例出現輕微腹脹，1例出現皮膚瘙癢，經對癥處理2 d內癥狀消失；治療前后患者白細胞計數、血壓、體質指數、心電圖、肝腎功能、電解質均無明顯變化，無患者退出冶療。

3 討論

糖尿病是當前威脅全球人類健康的最重要的非傳染性疾病之一，最近的全國流行病學調查發現，18周歲以上成年人糖尿病的患病率高達11.6%[5]。長期高糖狀態下，血漿纖維蛋白原增加，血黏度升高，紅細胞聚集性增強、脆性增加，循環血流減慢，紅細胞淤積、破裂，動脈內膜光滑程度減低，彈性纖維和平滑肌纖維在動脈管壁中層的沉積增多，因此，糖尿病患者極易發生腦梗死[6]。糖尿病合并腦梗死致死率、致殘率高，存活者50%~70%遺留不同程度的肢體癱瘓、智力障礙、言語功能減退或喪失等后遺癥，已成為嚴重的社會公共衛生問題，給家庭和社會帶來沉重的負擔。因此，尋找新的治療措施，對于促進糖尿病合并腦梗死患者的早日康復、改善預后、提高患者的生活質量具有重要意義。

研究證實氧化應激是缺血性腦血管病發生發展過程的重要因素。急性腦梗死時缺血、缺氧的線粒體產生大量自由基，再灌注時這些自由基大量進入缺血組織引起生物膜脂質過氧化反應，使細胞膜生理功能遭到破壞，導致神經元結構異常而壞死。抗氧化治療被認為是治療糖尿病及并發癥的新策略，在動物實驗中療效確切，但因臨床研究所選擇藥物的種類、劑量、療程等不同所獲得的結果差異較大。α-硫辛酸是目前臨床使用的抗氧劑中作用最強的一種，可通過清除自由基、抑制脂質過氧化反應、再生體內其他抗氧化劑、螯合金屬離子等機制發揮治療作用[7]。同時α-硫辛酸還參與三羧酸循環，改善K+-Na+-ATP酶的活性，恢復神經細胞能量通路；另外，α-硫辛酸兼具脂溶性和水溶性，可以順利通過血腦屏障深入到細胞各個部位發揮作用，所以也被稱為“萬能抗氧化劑”。α-硫辛酸在國內外已被廣泛用于治療糖尿病周圍神經病變和糖尿病腎病等糖尿病的慢性并發癥[8]。

本研究應用抗氧化劑α-硫辛酸治療后發現患者的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP水平均明顯降低，與使用維生素C治療相比差異有統計學意義（P<0.05），與Uyar等[9]的研究類似。RBP4是新近發現的一種脂肪因子，主要來源于脂肪細胞和肝細胞，與IR、肥胖及多種心腦血管危險因素密切相關[10]。研究認為RBP4與糖尿病的多種并發癥相關，有學者將RBP4作為2型糖尿病合并腦梗死的預測因子[11]。胱抑素C（Cys-C）即半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是一種低分子蛋白質，研究顯示Cys-C不僅是早期腎損害的標志，還能夠預測糖尿病的發生，參與糖尿病大血管、微血管病變的發生和發展，半胱氨酸（Hcy）是腦梗死的獨立危險因素[12-13]。高敏C反應蛋白（hs-CRP）是臨床上最敏感的炎性標志物之一[14]。使用抗氧化劑α-硫辛酸治療后上述指標均明顯下降說明α-硫辛酸可通過抑制脂質過氧化反應、清除自由基、再生其他抗氧化劑等途徑而發揮降低脂肪因子分泌、調節半胱氨酸代謝、減輕炎癥反應的作用。本研究也發現在胰島素用量相當的情況下使用α-硫辛酸治療后患者FPG、2 h PG、HbA1c下降更明顯，可能是通過α-硫辛酸直接保護β細胞免受自由基攻擊、抑制肝糖原分解、降低氧化應激、改善胰島素抵抗等機制達到顯著降糖作用，與Bao等[15]的研究結果一致。本研究還發現使用α-硫辛酸治療后患者的TG、TC、LDL-C、FFA均明顯下降，顯示α-硫辛酸有明顯的調脂作用，從而降低血脂異常對胰島β細胞的脂毒性，利于β細胞功能的恢復。同時本研究還發現應用α-硫辛酸治療后患者的HOMA-IA下降明顯，HOMA-β升高顯著，說明α-硫辛酸可明顯改善胰島素抵抗，改善胰島β細胞功能。另外，本研究發現應用α-硫辛酸治療后患者NIHSS評分明顯降低，表明α-硫辛酸可通過降糖、調脂、降低氧化應激、改善胰島素抵抗等途徑改善腦細胞代謝，促進患者癥狀的改善和功能的恢復[16]。在整個治療過程中，僅個別患者出現輕微不適，經對癥處理癥狀很快消失，說明α-硫辛酸用于治療糖尿病合并腦梗死是安全的。

綜上所述，本研究認為抗氧化劑α-硫辛酸治療2型糖尿病合并急性腦梗死可明顯降低患者的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP水平，降低血糖、血脂水平，改善β細胞功能，促進病情康復，療效顯著，安全可靠，值得臨床推廣應用。但是由于本研究觀察的病例數尚少，α-硫辛酸治療該類疾病的具體機制、藥物的最佳劑量和療程、藥物應用的適應證等問題，還需進一步深入研究。

[1] Tassone E J，Perticone M，Sciacqua A，et al.Low dose of acetylsalicylic acid and oxidative stress-mediated endothelial dysfunction in diabeles： a short-term evaluation[J].Acta Diabetologica，2015，52（2）：249-256.

[2] G?bka A， Serkies-Minuth E， Raczyriska D. Effect of the administration of alpha-lipoic acid on contrast sensitivity in patients with type 1 and type 2 diabetes[J]. Mediators of Inflammation，2014，2014：131 538-131 545.

[3] Ansar H，Mirzaei K，Malek A，et al.Possible resting metabolic rate modification by the circulating RBP4 in obese subjects[J].Diabetes Metab Syndr，2015，9（1）：19-23.

[4]周秀榮，周志鴻，郭宏偉.血清視黃醇結合蛋白4水平與急性腦梗死的關系及危險因素研究[J].中國醫師進修雜志，2013，36（7）：7-8.

[5] Xu Y，Wang L，He J，et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA，2013，310（9）：948-959.

[6] Khoury J C，Kleindorfer D，Alwell K，et al.Diabetes mellitus： a risk factor for ischemic stroke in a large biracial population[J].Stroke，2013，44（6）：1500-1504.

[7] Zhao L，Hu F X.α-Lipoic acid treatment of aged type 2 diabetes mellitus complicated with acute cerebral infarction[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18（23）：3715-3719.

[8]陳波，朱常青，李婉媚，等.α-硫辛酸聯合前列地爾治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].中國醫學創新，2014，11（9）：12-14.

[9] Uyar I S，Onal S，Akpinar M B，et al.Alpha lipoic acid attenuates inflammatory response during extracorporeal circulation[J].Cardiovasc J Afr，2013，24（8）：322-326.

[10]齊昆青.尿液內皮素-1、胱抑素C、視黃醇結合蛋白和NAG酶對早期糖尿病腎病的診斷價值[J].中國醫學創新，2014，11（2）：19-21.

[11]張璽，王宏，賈瑞超，等.2型糖尿病合并腦梗死患者血清視黃醇結合蛋白4水平及其臨床意義[J].中國全科醫學，2014，17（11）：1342-1345.

[12] Tsai C W，Grams M E，Inker L A，et al.Cystatin C and creatininebased estimated glomerular filtration rate， vascular disease， and mortality in persons with diabetes in the U.S[J].Diabetes Care，2014，37（4）： 1002-1008.

[13]趙艷華.高同型半胱氨酸血癥與腦梗死關系研究[J].中國醫學創新，2013，10（3）：108-109.

[14]茹文淵.超敏C反應蛋白在新生兒感染性疾病中的效果意義[J].中國醫學創新，2014，11（22）：149-150.

[15] Bao X H，Xu J，Chen Y，et al.Alleviation of podocyte injury： the possible pathway implicated in anti-inflammation of alpha-lipoic acid in type 2 diabetics[J].Aging Clin Exp Res，2014，26（5）：483-489.

[16]趙亮，趙建山.α-硫辛酸治療老年2型糖尿病合并急性腦梗死的效果和效益研究[J].中國全科醫學，2014，17（26）：3064-3068.