應用MedCalc軟件評價D-二聚體在靜脈血栓栓塞癥中的作用

賀愛民

(新余市人民醫院檢驗科，江西 新 余 3 38025)

D-二聚體(D-dimer)是纖維蛋白單體經活化因子XⅢ交聯后，再經纖溶酶水解所產生的特異性降解產物，是特異性的纖溶過程標記物。作為一種無創性檢查手段，臨床上D-二聚體在急性肺栓塞(PE)、深靜脈栓塞(DVT)、血管內彌漫性凝血(DIC)排除診斷中有十分重要的價值。它是一項陰性排除檢測指標[1-4]。但由于D-二聚體目前還沒有國際公認的參考測量程序和校準品；每個廠家采用的參考測量程序和校準品溯源性的不同，這樣導致檢測結果存在一定差異。基于上述原因，不同試劑測定同一份標本的D-二聚體結果往往不具有可比性。本文通過醫學和生物學統計軟件MedCalc對D-二聚體在靜脈血栓栓塞癥(VTE)中的結果進行ROC曲線等統計學的分析，以建立適合我院檢測系統臨床應用的正常值參考范圍，結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 對象 深部靜脈血栓栓塞組：經靜脈超聲或靜脈造影確診患者124例，男67例，女57例，年齡45～69歲，平均56.8歲。正常對照組：121例，為來我院進行體格檢查的正常志愿者，男72例，女49例，平均53歲。

1.2 方法 采集對象靜脈血2ml，以3.8%的枸櫞酸鈉以1:9的比例抗凝處理，3000r/min離心10min后，即時完成檢測。確保檢測對象無溶血、黃疸等特殊標本。

采用膠乳免疫比濁法的D-二聚體檢測試劑盒(SEKISUI MEDICAL生產，日本)對評價對象進行檢測。儀器采用CA7000(SYSMEX生產，日本)全自動凝血儀，操作嚴格按照說明書要求進行。檢測期間嚴格執行質控管理。

1.3 數據處理 應用Medcalc(92.1.0版，比利時)軟件統計VTE組與對照組的D-二聚體對比結果；建立ROC曲線，計算曲線下面積(AUC)。

2 結果

2.1 VTE組與對照組的血漿D-二聚體水平比較應用Medcalc軟件統計VTE組與對照組的D-二聚體的Box-and-Whisker Plot盒形圖結果及其數據分析分別如圖1和表1所示。

圖1 VTE患者與對照組的血漿D-二聚體Box-and-Whisker Plot分析

表1 VTE患者與對照組的血漿D-二聚體水平比較

從圖1的分析中可以直觀的看出，正常對照組的D-二聚體水平與VTE患者有明顯的差異。而表1的數據表明VTE患者的D-二聚體雖然較為分散，但都處于說明書的正常參考范圍之外；而正常對照組的最高值明顯高于正常參考范圍的上限1.0μg/ml。

2.2 D-二聚體應用于VTE的臨界點 對患者與對照組所測得的D-二聚體數據進行ROC分析，結果顯示如圖2。

圖2 D-二聚體應用于VTE的ROC分析

ROC的線下面積為0.994(SD:0.005 95%CI:0.971 to 0.999)。線下面積遠大于0.5，因此本ROC分析具有意義。圖2分析結果表明，最佳臨界點為1.3μg/mL。此時的敏感性為96.77，特異性為96.55。較高的敏感性和特異性是保障臨床檢驗結果的準確性所必須的。

2.3 D-二聚體在不同臨界點時的性能分析 同時比較1.3、0.5、1.0和1.9等4個不同臨界點處的診斷性能，其結果如表2所示。

表2 D-二聚體應用于VTE的ROC分析結果表

通過表2可以看出，D-二聚體最佳臨界點為1.3μg/ml時各項指標為綜合最優。臨界點為0.5μg/ml時，敏感性為100%，但是特異性太低，陽性似然比為1.71%，診斷或排除效果不明顯；陽性預測率較低。臨界點為1.9μg/ml時，特異性最高，但陰性預測效果明顯下降。臨界點1.0μg/ml是試劑說明書的建議值。該點特異性和陽性預測率較弱，陰性預測率較強。

3 討論

ROC曲線是將敏感性和特異性結合起來綜合評價診斷試驗正確程度的一種方法。根據曲線的形狀和曲線下面積作定量分析，其結果不受患病率的影響[5,6]。

本研究通過ROC分析得出，D-二聚體診斷VTE的最佳臨界點是小于1.3μg/ml。在此時ROC線下面積最大，敏感性和特異性指標最優；陽性似然比超過10%，具有較好的診斷價值；陰性似然比小于0.1%，排除價值較高；陽性預測率和陰性預測率都較高。由此可見，通過ROC分析得到的最佳判定點與試劑說明書所示的參考范圍臨界值有所不同。

利用Medcalc軟件在不同臨界點下分析D-二聚體的性能。從表2可以看出，臨界點在0.5μg/ml時，D-二聚體的敏感性達到100%，但特異性只有41.38%，基本喪失了排除診斷的作用。而D-二聚體最重要的意義就在于排除診斷VTE等血栓疾病。同時，陽性似然比遠小于10%，診斷或者排除疾病的可能性都不明顯。當陽性似然比大于10%或陰性似然比<0.1時，診斷或者排除某種疾病的可能性才會顯著增加，該指標才具有一定的參考意義。臨界點在 1.9μg/ml時，敏感性降低至91.13%，特異性上升至100%，陽性似然比遠大于10%，具有切實的診斷價值；但陰性似然比遠接近0.1%，陰性排除價值喪失。臨界點在1.0μg/ml時，敏感性達到了99.19%，特異性上升至86.21%。但該點的陽性似然比不到10%，不具有診斷價值；陰性似然比低于0.1%，僅有較好的陰性排除價值。

眾所周知，在VTE患者中D-二聚體明顯升高，但多種非血栓因素如感染、惡性腫瘤、手術及創傷等也可致D-二聚體升高，而且升高幅度差異很大[7-11]。從而使得D-二聚體用于VTE診斷的特異性在臨床上難以體現。如果過度提高其特異性或者敏感性，表面上看來可能會降低臨床陽性率或危急值范圍，但是勢必會出現過多的VTE漏診或漏診，這對于臨床是極為不利的。因此需要根據不同地區和不同檢測對象進行具體統計學分析，得到最佳臨界點。

Tsuji A等[12]調查健康人群發現，在95%的置信區間要求下，D-二聚體的正常人群參考值分布為0.4~1.2μg/ml。本研究通過ROC等分析，發現D-二聚體在1.3μg/ml時，ROC的線下面積最大，敏感性和特異性等指標最優，本文分析結果與Tsuji A等人的分析結果較為一致。因此將正常值參考范圍定在小于1.3μg/ml時比較適合臨床應用的實際情況。

對于VTE的評估，根據中華醫學會骨科學分會提出的創傷骨科患者深靜脈血栓形成篩查與治療的專家共識[13]，建議對所有患者急診首先進行D-二聚體快速檢測。在目前D-二聚體還未標準化的情況下，應根據不同的檢測方法、儀器設備及試劑等，研究獲得適合當地醫療條件的D-二聚體臨界值。

[1]王鴻利,王學鋒.D-二聚體檢測的方法及其臨床應用[J].中華醫學雜志,2004,84(2):171-173.

[2]高洪國,張穎,崔穎,等.DIC、DVT、PE患者血漿D二聚體測定的意義[J].血栓與止血學,2006,13(3):126-127.

[3]傅林金.血漿D-二聚體的檢測在血栓性疾病中的應用[J].實驗與檢驗醫學,2009,27(1):91.

[4]蔣麗婭,萬汝根.300例血漿D二聚體檢測對臨床疾病診療分析評價[J].實驗與檢驗醫學,2009,27(4):421-422.

[5]曹立,孫華寶,敖琴芳,等.ROC曲線評價甲胎蛋白異質體對原發性肝癌的診斷價值[J].實驗與檢驗醫學,2010,28(5):465-467.

[6]Obuchowski NA．Receiver operating characteristic curves and their use in radiology[J]．Radiology,2003,229(1):3-8．

[7]Wada H,Kobayashi T,Abe Y,et al.Elevated levels of soluble fibrin or D-dimer indicate high risk of thrombosis[J].J Thromb Haemost,2006,4(6)1253-1258.

[8]吳新華.血漿D-二聚體檢測在肺血栓栓塞臨床診斷中的應用[J].實驗與檢驗醫學,2013,31(3):234-235.

[9]張呈球,施武輝,夏小明.纖維蛋白原和D-二聚體聯合檢測在肝癌中的臨床意義[J].實驗與檢驗醫學,2011,29(2):164.

[10]林莎,祁曉婷,毛衛林,等.血漿D-二聚體及凝血指標在肝硬化、肝癌患者中的應用價值[J].實驗與檢驗醫學,2011,29(3):279-280.

[11]蔣明義,夏小明.血漿D-二聚體測定在肺栓塞中的意義[J].實驗與檢驗醫學,2010,28(4):351-352.

[12]Tsuji A,Wada H,Matsumoto T,et al.Elevated levels of soluble fibrin in patients with venous thromboembolism[J].Int J Hematol,2008,88(4):448-453.

[13]中華醫學會骨科學分會.創傷骨科患者深靜脈血栓形成篩查與治療的專家共識[J].中華創傷骨科雜志.2013,15(12):1013-1017.