不同出生孕周新生兒先天性腎上腺皮質增生癥篩查中17-羥孕酮切值初探

葉立新 陳錦國 鐘玉杭 謝彩連

不同出生孕周新生兒先天性腎上腺皮質增生癥篩查中17-羥孕酮切值初探

葉立新 陳錦國 鐘玉杭 謝彩連

目的 探討建立適合本中心的關于足月兒(孕周≥37周)及早產兒(孕周＜37周)先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)篩查中17-羥孕酮(17-OHP)的切值。方法 采用熒光酶免疫分析方法檢測新生兒濾紙干血斑中17-OHP的濃度, 去除確診病例的17-OHP濃度數據, 采用百分位數法確定切值。結果 4700例早產兒中, 17-OHP濃度分布水平為(15.96±10.34)ng/ml；65496例足月兒中, 17-OHP濃度分布水平為(10.21±4.96)ng/ml。早產兒17-OHP濃度的95%百分位數和99%百分位數分別為35.65、51.92 ng/ml, 足月兒17-OHP濃度的95%百分位數和99%百分位數分別為19.23、26.87 ng/ml, 兩組新生兒17-OHP濃度差異有統計學意義(P＜0.01)。結論 結合本中心的實際情況, 采用統一17-OHP切值進行新生兒CAH篩查不合理, 建議早產兒17-OHP 切值采用50.0 ng/ml, 足月兒17-OHP 切值采用25.0 ng/ml, 以減少假陽性率和需召回率。

先天性腎上腺皮質增生癥；新生兒篩查；出生孕周；17-羥孕酮；切值

先天性腎上腺皮質增生癥(congenital adrenal hyperplasia, CAH)是一組由于腎上腺皮質激素合成過程中所需酶的先天性缺陷引起的常染色體隱性遺傳病, 21-羥化酶缺乏(21-OHD)是最常見的CAH類型, 約占所有CAH的90%～95%［1］。檢測新生兒足跟血干血斑中17-OHP濃度是對新生兒進行CAH篩查行之有效的方法。本文結合新生兒出生孕周資料對本中心2014年1～10月的新生兒CAH篩查數據進行回顧性分析, 探討建立適合本中心的關于足月兒及早產兒CAH篩查中17-OHP切值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 東莞市新生兒疾病篩查中心2014年1～10月進行的新生兒CAH篩查標本70196例, 男38625例, 女31571例；所有標本基本資料中有出生孕周記錄, 其中早產兒4700例, 足月兒65496例。

1.2 標本采集與送檢 新生兒出生48～72 h后從足跟內或外側采血4滴, 滴于&903專用采血濾紙上制作成干血斑, 每個血斑要求直徑≥8 mm, 正反面滲透性好, 共采集干血斑4個。血斑在自然通風處晾干, 放置塑料袋內密封, 并放入4℃冰箱保存。標本由專職人員(2次/周)上門收集送東莞市新生兒疾病篩查中心進行統一檢測。

1.3 檢測方法 采用熒光酶免疫的方法進行17-OHP濃度檢測。所使用的儀器試劑包括芬蘭雷勃公司生產的Neonatal17-OHP試劑盒, Thermo Labsystems Fluoroskan Ascent 熒光讀數儀。

1.4 結果判斷 采用試劑盒廠家提供的17-OHP切值, 若同一標本2次檢測17-OHP≥20 ng/ml(30 nmol/L)判斷為該新生兒CAH初篩陽性, 需將其召回重新采血復查確診。

1.5 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 兩組間17-OHP濃度差異比較采用U檢驗, 采用百分位數法確定切值。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 不同出生孕周的新生兒CAH篩查結果 去除3例確診CAH的病例數據后, 分析新生兒17-OHP濃度標本70196例, 其中男38625例, 女31571例；早產兒4700例, 足月兒65496例。4700例早產兒中, 17-OHP濃度分布水平為(15.96±10.34)ng/ml , 65496例足月兒中, 17-OHP濃度分布水平為(10.21±4.96)ng/ml ；早產兒17-OHP濃度的95%百分位數和99%百分位數分別為35.65、51.92 ng/ml, 足月兒17-OHP濃度的95%百分位數和99%百分位數分別為19.23、26.87 ng/ml,兩組新生兒17-OHP濃度差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

2.2 兩組新生兒17-OHP濃度分布情況 4700例早產兒中, 17-OHP濃度最低為0.01 ng/ml, 最高為104.56 ng/ml；65496例足月兒中, 17-OHP濃度最低為0.01 ng/ml, 最高為71.9 ng/ml。早產兒中, 17-OHP＜20 ng/ml占75.94%；足月兒中, 17-OHP＜20 ng/ml占97.44%。見表2。

表1 不同出生孕周新生兒17-OHP濃度比較( x-±s, ng/ml)

表2 不同出生孕周新生兒17-OHP濃度分布(n, %)

2.3 初篩陽性召回復查結果 按照廠家提供的17-OHP切值進行判斷, 對上述70196例新生兒CAH篩查中初篩陽性者進行召回復查確診, 無確診病例。另外, 去除的3例確診病例中17-OHP初篩濃度分別為：59.07、83.84、284.60 ng/ml。

2.4 不同出生孕周新生兒CAH篩查中17-OHP切值的建立 根據表1、表2及初篩陽性召回復查確診的數據分析,如按照廠家提供的17-OHP切值, 則早產兒初篩的召回率為24.06%、足月兒初篩的召回率為2.56%。為了防止CAH病例的漏診及盡可能減少初篩假陽性率, 結合以上統計數據同時根據本中心的實際情況, 將本中心早產兒CAH篩查的17-OHP切值定為50.0 ng/ml、足月兒CAH篩查的17-OHP切值定為25.0 ng/ml。

3 討論

21-OHD是最常見的CAH類型, 占90%～95%。CAH如得不到早期診治, 嚴重的會引起腎上腺皮質危象以及由此導致的腦損傷或死亡、女性患兒由于外生殖器男性化造成性別判斷錯誤、過多雄激素均可對男、女患兒生長發育造成一系列的嚴重影響。17-OHP是目前最常用的篩查21-OHD的敏感指標, 通過篩查, 能使70% 21-OHD(主要是失鹽型和大部分單純男性化型)的CAH患兒在未出現臨床癥狀前得到早期診斷。

合理的陽性切值的確立在篩查實驗中至關重要, 直接影響篩查陽性的判斷。陽性切值太高容易出現漏篩的風險, 太低導致的高召回率帶來不必要的浪費和新生兒家長的心理負擔。由于各篩查實驗室實驗條件的不同, 不同地區人群分布也不同, 因此, 進行行之有效的新生兒CAH篩查, 不能單純使用試劑廠家提供的切值作為篩查陽性判斷標準, 應建立本實驗室合理的17-OHP切值。

國內研究表明［2-4］, 新生兒17-OHP的濃度水平與新生兒出生孕周與出生體重有關, 建議足月兒與早產兒、出生低體重兒與出生正常體重兒進行CAH篩查采用不同的17-OHP切值。國外的研究也提示, 新生兒出生后如合并心肺疾病時17-OHP也會升高［5,6］。Olgemller等［7］研究資料同樣表明,根據新生兒出生體重和胎齡為依據建立相應的17-OHP切值, 可以提高確診率, 同時在不影響篩查敏感性的前提下減少35%的召回率。萬志丹等［8］研究發現, 新生兒不同出生孕周、不同出生體重各組別間17-OHP的濃度存在顯著性差異, 其中, 出生孕周與17-OHP濃度的相關性最好, 建議新生兒CAH篩查分早產兒和足月兒兩個17-OHP切值即可。

本研究顯示, 4700例早產兒中, 17-OHP濃度分布水平為(15.96±10.34)ng/ml, 65496例足月兒中, 17-OHP濃度分布水平為(10.21±4.96 )ng/ml；早產兒17-OHP濃度的95%百分位數和99%百分位數分別為35.65、51.92 ng/ml, 足月兒17-OHP濃度的95%百分位數和99%百分位數分別為19.23、26.87 ng/ml, 兩組新生兒17-OHP濃度差異有統計學意義(P＜0.01)。同時, 確診的3例CAH病例17-OHP初篩濃度均＞50 ng/ml。如果使用試劑廠家提供的17-OHP的切值,早產新生兒組CAH的初篩陽性召回率為24.06%, 足月新生兒組CAH的初篩陽性召回率為2.56%, 過高的召回率會引起科室人力、物力的浪費和新生兒家長的心理負擔。為了防止CAH病例的漏診及盡可能減少初篩假陽性率, 結合以上統計數據同時根據本實驗室的實際情況, 將本中心早產兒CAH篩查的17-OHP切值定為50.0 ng/ml、足月兒CAH篩查的17-OHP 切值定為25.0 ng/ml；同時, 應加強對初篩17-OHP濃度為25.0～50.0 ng/ml的早產兒的隨訪, 避免CAH的漏診。

［1］ 顧學范.新生兒疾病篩查.上海：上海科學技術文獻出版社, 2003:185-186.

［2］ 毛玉維, 郭輝, 閔娟, 等.早產新生兒體重對CAH篩查中17-羥孕酮結果的影響分析.國際醫藥衛生導報, 2008, 14(7):11-14.

［3］ 謝莉, 鄭敏, 蔡稔, 等.柳州地區早產兒先天性腎上腺皮質增生癥篩查實驗cut-off值初探.檢驗醫學與臨床, 2012, 9(16): 1969-1970.

［4］ 陳宇宏, 王三南, 王旭莉, 等.不同胎齡新生兒17-羥孕酮的結果分析.吉林醫學, 2012, 33(34):7472-7473.

［5］ Hayashi G, Faure C, Brondi MF, et al.Weight-adjusted neonatal 17OH-progesterone cutoff levels improve the efficiency of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia.Arq Bras Endocrinol Metabol, 2011, 55(8):632-637.

［6］ Vander Kamp HJ, Oudshoorn CG, Elvers BH , et al.Cutoff levels of 17-alpha-hydroxyprogesterone in neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia should be based on gestational age rather than on birth weight.J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(7):3904-3907.

［7］ Olgemller B, Roscher AA, Liebl B, et al.Screening for congenital adrenal hyperplasia：adjustment of 17-hydroxyprogesterone cut-off values to both age and birth weight markedly improves the predictive value.J Clin Endocfinol Metab, 2003, 88(12):5790-5794.

［8］ 萬志丹, 黃湘, 張翠梅, 等.新生兒先天性腎上腺皮質增生癥篩查中17羥孕酮cut-off的建立.國際醫藥衛生導報, 2012, 18(4):448-452.

Brief investigation of 17-hydroxyprogesterone cut-off values in congenital adrenal hyperplasia screening for newborn with different birth gestational weeks

YE Li-xin, CHEN Jin-guo, ZHONG Yuhang, et al.
Dongguan City Maternal and Child Health Care Hospital/Dongguan City newborn disease Screening Center, Dongguan 523002, China

Objective To investigate and establish appropriate 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) cutoff value in congenital adrenal hyperplasia (CAH) screening for term infant (gestational weeks≥37 weeks) and premature infant (gestational weeks＜37 weeks).Methods Fluorescence enzyme immunoassay was applied to detect 17-OHP concentration in newborn dried blood spots on filter paper.17-OHP concentrations in diagnosed cases were eliminated for cut-off value determination by percentile method.Results 17-OHP concentration distribution level was (15.96±10.34) ng/ml in 4700 premature infants, and (10.21±4.96) ng/ml in 65496 term infants.Percentiles of 95% and 99% 17-OHP concentration in premature infants were 35.65 and 51.92 ng/ml, and those in term infants were 19.23 and 26.87 ng/ml.The difference of 17-OHP concentration between the two groups had statistical significance (P＜0.01).Conclusion Implement of unified 17-OHP concentration cut-off value for newborn CAH screening is irrational.Suggestions are made for implement of 50.0 ng/ml as 17-OHP concentration cut-off value in premature infant, and 25.0 ng/ml in term infant, in order to reduce false positive rate and needed recall rate.

Congenital adrenal hyperplasia; Newborn screening; Birth gestational weeks; 17-hydroxyprogesterone; Cut-off value

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.14.004

2015-04-02］

523002 東莞市婦幼保健院東莞市新生兒疾病篩查中心