β受體阻滯劑治療陣發性心房顫動療效及安全性的Meta分析

張淑娟，趙慶彥，代子玄，王曉占，郭宗文，趙紅宜

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薈萃分析

β受體阻滯劑治療陣發性心房顫動療效及安全性的Meta分析

張淑娟，趙慶彥，代子玄，王曉占，郭宗文，趙紅宜

目的 系統評價β受體阻滯劑治療陣發性心房顫動的有效性及安全性。方法 計算機檢索2001年1月—2014年9月Cochrane圖書館臨床對照試驗數據庫、Pubmed、萬方數據、中國學術期刊全文數據庫、維普數據庫(VIP)等，收集β受體阻滯劑治療陣發性房顫的臨床隨機對照試驗(RCT)，由2名評價者按納入、排除標準獨立選擇、提取資料，并交叉核對、評估質量方法學，使用RevMan5.0軟件進行Meta分析。結果 共納入26項研究3 368例患者。(1)聯合應用β-受體阻滯劑治療陣發性房顫時療效優于胺碘酮(OR=1.97，95%CI1.49～2.61，P<0.05)、穩心顆粒(OR=1.37，95%CI0.69～4.81，P<0.05)及ACEI(OR=2.29，95%CI1.53～3.43，P<0.05)，總有效率治療組高于對照組(OR=2.06，95%CI1.73～2.45，P<0.05)；(2)致胃腸道不良反應率：聯合應用β受體阻滯劑明顯低于單獨應用胺碘酮(OR=0.39，95%CI0.22～0.69，P<0.05)及穩心顆粒(OR=0.24，95%CI0.06～0.88，P<0.05)，與ACEI藥物無明顯差異(OR=0.50；95%CI0.24～1.06，P>0.05)，總體致胃腸道不良反應率低于對照組(OR=0.48，95%CI0.35～0.66，P<0.05)。致心律失常不良反應率低于單獨應用穩心顆粒(OR=0.23，95%CI0.06～0.96，P<0.05)，與胺碘酮(OR=0.59，95%CI0.35～1.00，P=0.05)及ACEI(OR=0.62，95%CI0.37～1.04，P>0.05)比較無明顯差異；總體致心律失常不良反應率治療組低于對照組(OR=0.60，95%CI0.46～0.79；P<0.05)。結論β受體阻滯劑在治療陣發性房顫方面具有較好的臨床療效，且不良反應發生率較低。

β受體阻滯劑；胺碘酮；穩心顆粒；陣發性房顫；薈萃分析

陣發性心房顫動(PAF)是臨床常見的一種心律失常，發作時可引起不同程度的癥狀及血流動力學障礙，嚴重時可致低血壓、休克或心力衰竭等，且左房血流紊亂易致左房血栓形成，其導致卒中致殘的發生率和病死率是無房顫患者的2倍。因此，PAF的防治應予以重視。β受體阻滯劑已用于臨床治療PAF多年，并有大量臨床相關研究報告。本研究采用循證醫學系統評價的方法，依據近年文發表的有關β受體阻滯劑治療PAF的文獻資料，并與臨床常用的抗PAF藥物比較，對β受體阻滯劑治療PAF療效及安全性進行客觀評價，有利于為β受體阻滯劑在治療PAF方面的臨床應用提供證據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型： 隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗，無論是否采用盲法，語種限中、英文。

1.1.2 研究對象： 按《內科學》制定的PAF診斷標準，且經心電圖、動態心電圖或心臟超聲等檢查確診為陣發性房顫。不限制年齡、性別

1.1.3 干預措施： 治療組根據患者病情及生命體征給予適量β受體阻滯劑，或聯合1種其他類型抗心律失常藥物；對照組單獨給予其他抗心律失常藥物。

1.1.4 結局指標： (1)主要觀察指標，PAF癥狀緩解與否、發作頻率；(2)次要觀察指標，用藥前后主要臨床癥狀有效率、心電圖變化、致心律失常及胃腸道不良反應率。

1.2 文獻檢索

1.2.1 檢索策略： 計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗、Pubmed、萬方數據、中國學術期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫(VIP)等。篩選中英文參考文獻，檢索日期為2001年1月—2014年9月。中文檢索詞：β受體阻滯劑、倍他樂克緩釋片、穩心顆粒、酒石酸美托洛爾、心律失常、胺碘酮、陣發性房顫或陣發性心房顫動、隨機對照試驗、隨機、對照；英文檢索詞：“beta-blocker”“arrhythmia”“Paroxysmal atrial fibrillation”“PAF”“RCT”。

1.2.2 文獻質量評價[1]：

1.2.2.1 資料提取 由2名評價員獨立評價和提取資料，應用事先設計的表格從原始文獻中提取資料，如遇分歧，通過討論解決。資料提取包括：受試者臨床特征(性別、年齡、種族、有無伴發心血管疾病等)，干預措施的特點(治療組以及對照組的給藥劑量、給藥頻率、療程等)，療效評價指標及研究結果等。

1.2.2.2 質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊4.2.6對隨機對照試驗進行方法學質量評價，包括隨機方法、分配隱藏、盲法或退出/失訪情況4條。完全滿足以上4條質量標準，發生各種偏倚的可能性最小(A級)；有1項或1項以上標準未描述則為不清楚或部分滿足，發生偏倚的可能性為中度(B級)；有1項或1項以上標準不正確或未使用，發生各種偏倚的可能性為重度(C級)。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

1.3 統計學方法 采用RevMan 5.0軟件進行數據分析。以優勢比(OR)及其95%可信區間(CI)為效應量。先分析各納入文獻的臨床異質性，然后采用卡方檢驗分析其統計學異質性。P≥0.05認為多個不同類研究間具有同質性，選用固定效應模型進行分析；當P<0.05，I2≥50%時，采用描述性分析，若I2<50%，分析異質性產生的原因，如仍無法判斷異質性的來源，但臨床及方法學質量組間可認為具有異質性需要合并時，則采用隨機效應模型進行分析。

2 結 果

2.1 納入文獻一般情況 初檢出106篇中文和英文文獻，經過閱讀文章題目和摘要后選擇64篇文獻篩選。然后進行全文閱讀，質量評價后進一步按納入標準和排除標準，共納入26個研究3 368例患者[2～27]，其中治療組1 719例，對照組1 649例。26項研究均為C級，提示可能存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能性。見表1。

2.2 結局指標

2.2.1 療效分析： 聯合應用β受體阻滯劑與胺碘酮治療PAF的療效優于單獨應用胺碘酮(OR=1.97，95%CI1.49～2.61，P<0.05)(圖1)；與穩心顆粒聯用時優于穩心顆粒(OR=1.37，95%CI0.69～4.81，P<0.05)(圖2)；與ACEI比較療效較好(OR=2.29，95%CI1.53～3.43，P<0.05)(圖3)，與其他類型抗PAF藥物比較時治療組優于對照組(OR=2.01，95%CI1.52～2.66，P<0.05)(圖4)；總的治療PAF療效治療組優于對照組(P<0.05)。

表1 納入研究的一般情況

注：*R.隨機序列產生方法；C.分類隱藏方法；B.盲法；Q.退出與失訪；N.未描述

2.2.2 安全性指標：

2.2.2.1 胃腸道不良反應率 聯合應用β受體阻滯劑治療PAF時致胃腸道不良反應發生率低于單獨應用穩心顆粒(OR=0.24，95%CI0.06～0.88，P<0.05)及胺碘酮(OR=0.39，95%CI0.22～0.69，P<0.05)(圖5、6)，同時與其他類型抗PAF藥物比較差異亦有統計學意義(OR=0.61，95%CI0.39～0.96，P<0.05)(圖7)；而與ACEI相比，差異無統計學意義(OR=0.50，95%CI0.24～1.06，P>0.05)(圖8)，表明β受體阻滯劑組與其胃腸道不良反應發生率相當；但總體胃腸道不良反應發生率β受體阻滯劑顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2.2.2 致心律失常率β受體阻滯劑組與穩心顆粒組聯用治療PAF時致心律失常率低于穩心顆粒組(OR=0.23，95%CI0.06～0.96，P<0.05)(圖9)；與胺碘酮組(OR=0.59，95%CI0.35～1.00，P=0.05)、ACEI組(OR=0.62，95%CI0.37～1.04，P>0.05)及其他對照組藥物(OR=0.27，95%CI0.04～1.21，P>0.05)相比，差異無顯著統計學意義(圖10、11、12)；但總體致心律失常發生率β受體阻滯劑組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2.3 發表偏倚評估： 小樣本研究結果大致分布在總體效應或大樣本研究周圍，呈倒漏斗形，說明納入試驗的偏倚性較小，因此納入的文獻可以進行Meta分析(圖13)。

3 討 論

盡管近年來一些新技術如射頻消融術等在治療PAF方面取得了顯著進展，但藥物治療仍是目前臨床上常用以及大多數患者選擇的主要治療方法，其治療的目標是盡可能地減少PAF的發作次數及頻率。近年來β受體阻滯劑在治療PAF中引起人們廣泛關注。β受體阻滯劑為廣譜的抗心律失常藥物，其治療心律失常的作用機制有許多方面：(1)可選擇性阻斷β受體而發揮廣泛的離子通道作用，可通過阻斷心肌細胞上的鉀離子外流及鈉離子、鈣離子內流以穩定心臟的電生理；(2)可阻斷中樞系統中β受體而產生介導性保護作用，抑制過度激活的交感神經活性，降低兒茶酚胺濃度，可以盡早盡快地抑制和逆轉心臟重構而發揮中樞抗心律失常作用；(3)能夠抑制腎素—血管緊張素—醛固酮(RAAS)的不良反應，具有抗心肌缺血、改善心臟功能、減輕心臟后負荷、促進心肌細胞重構、降低心肌耗氧及氧化應激等作用。所以β受體阻滯劑在治療PAF方面具有明顯的優勢，但同時易出現一些不良反應，通常表現為低血壓、心動過緩、睡眠困難、肌酐升高等。本研究按照Cochrane系統評價原則，采用Meta分析的方法對聯合應用β受體阻滯劑與其他治療PAF藥物的臨床隨機對照試驗的療效及安全性進行了比較分析，共納入26篇文獻3 368例患者。研究表明，β受體阻滯劑在治療PAF方面優于單獨應用穩心顆粒、胺碘酮及其他類型抗心律失常藥物；在安全性方面，單獨或聯合應用β受體阻滯劑其致胃腸道不良反應發生率均低于單獨應用胺碘酮、穩心顆粒、ACEI等，總體致胃腸道發生率治療組顯著低于對照組；聯用β受體阻滯劑與穩心顆粒未見致嚴重心律失常，其致心律失常發生率顯著低于穩心顆粒；雖與胺碘酮、ACEI等抗心律失常藥物相比其致心律失常發生率差異無顯著統計學意義，但總體致心律失常發生率治療組明顯低于對照組，差異有統計學意義。

本研究所納入的文獻中符合臨床試驗標準的RCT研究較少；在納入的26項研究中，只有14項研究[2～5，11～14，19～21，23～25]對干預前的年齡、性別、病情程度及分級等因素進行了基線一致性分析；26項研究雖均有“隨機”字樣，但沒有1項研究是按照隨機數字表法分配；所有研究中均未提到是否采用分配隱藏及意向治療分析；26項研究均為C級，提示可能存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能性。 綜上，β受體阻滯劑治療PAF的有效性及安全性均優于其他抗心律失常藥物，且安全性較高。但本文納入文獻及樣本量的限制，結果僅作為有益的探索。希望有更多的研究采用規范的“CONSORTforTCM”方法，符合循證醫學的臨床試驗要求，為臨床應用β受體阻滯劑治療PAF提供可靠的循證證據。

注：○β受體阻滯劑+胺碘酮vs.單用胺碘酮；□β受體阻滯劑vs.ACEI；◇β受體阻滯劑+穩心顆粒vs.單用穩心顆粒；△β受體阻滯劑vs.其他

圖13 2組各型抗心律失常藥物治療PAF療效漏斗圖

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Effect of beta blocker in treatment of paroxysmal atrial fibrillation:a meta-analysis

ZHANGShujuan,ZHAOQingyan,DAIZixuan,WANGXiaozhan,GUOZongwen,ZHAOHongyi.DepartmentCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity, 238JiefangRoad,Wuchang,Wuhan430060,China

ZHAOQingyan,E-mail:ruyuan71@163.com

Objective To assess the efficacy and safety of beta blockers in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation.Method From 2001 January to 2014 September, computer retrieval of controlled trials in the Cochrane library, PubMed database, Wanfang Data, Chinese academic periodical full-text database, VIP database (VIP), the clinical randomized controlled trials of beta blocker therapy in patients with paroxysmal atrial fibrillation (RCT) were collected, 2 reviewers according to the inclusion and exclusion criteria, extracted the data independently, cross check and evaluate the quality of methodology, use RevMan 5 software to perform the Meta-analysis.Result 26 studies of 3368 cases were included. (1) combined with the application of beta blocker therapy in patients with paroxysmal atrial fibrillation was better than amiodarone (OR=1.97, 95% CI 1.49～2.61,P<0.05),WenxinGranule(OR=1.37, 95%CI0.69～4.81P<0.05),andACEI(OR=2.29, 95%CI1.53～3.43,P<0.05),thetotaleffectiverateoftreatmentgroupwashigherthanthatofcontrolgroup(OR=2.06, 95%CI1.73～2.45,P<0.05); (2)thesecurity:thegastrointestinaladversereactionrate:thecombineduseofbetablockerssignificantlyhasloweradversereactionratethanamiodaronealone(OR=0.39, 95%CI0.22～0.69,P<0.05)andWenxinGranules(OR=0.24, 95%CI0.06～0.88,P<0.05),withnosignificantdifferencecomparedwithACEIdrugs(OR=0.50, 95%CI0.24～1.06,P>0.05),theoverallinducedgastrointestinaladversereactionratewaslowerthanthecontrolgroup(OR=0.48, 95%CI, 0.35～0.66,P<0.05).AdversedrugreactionsinducedbyarrhythmiaratewaslowerthanthesingleapplicationofWenxinGranules(OR=0.23, 95%CI0.06～0.96,P<0.05),comparedwithamiodarone(OR=0.59, 95%CI0.35～1.00,P>=0.05)andACEI(OR=0.62, 95%CI0.37～1.04,P>=0.05)showedno significant difference; the overall adverse reaction induced by arrhythmia rate the treatment group was lower than that of control group (OR=0.60, 95%CI, 0.46～0.79,P<0.05).Conclusion Beta blockers has good clinical efficacy in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation with low incidence rate of adverse reaction. Limited with the quality of the included studies, the evaluation of the treatment of paroxysmal atrial fibrillation efficacy and safety need more high quality randomized controlled double-blind trial.

Beta receptor blocker; Amiodarone; Wenxin Granule; Paroxysmal atrial fibrillation; Meta-analysis

430060 武漢大學人民醫院心內科

趙慶彥，E-mail:ruyuan71@163.com

2014-12-29)

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.019