胰高血糖素樣肽-1與危重患者高血糖癥關系 研究進展

劉明明綜述 匡洪宇審校

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綜 述

胰高血糖素樣肽-1與危重患者高血糖癥關系 研究進展

劉明明綜述 匡洪宇審校

胰高血糖素樣肽-1;血糖;高血糖癥;創傷應激

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.036

在危重患者人群當中，高血糖癥與其發病率及病死率的增加相關[1]，有證據顯示，胰島素誘發的低血糖與血糖變化都是導致危重患者死亡的很強的獨立危險因素[2，3]。因此，對于發生急性高血糖癥的危重患者而言，只有控制好平均血糖水平，同時將血糖變異最小化，并嚴格避免低血糖的發生，這樣才能最大程度地降低這些患者的病死率。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種內源性的腸促胰島素，它由小腸的L細胞分泌入循環，繼而增強葡萄糖依賴性的胰島素分泌，當血糖濃度接近正常水平時該作用即消失[4]。GLP-1也會抑制餐后胰高血糖素的分泌，但并不阻礙其作為低血糖應答的激素反向調節[5]。因此，GLP-1的前景被廣泛看好。

1 GLP-1的分布及合成

GLP-1是一種典型的分布于腦腸軸的肽，已被證實存在與人和動物體內。和其他胃腸肽一樣，GLP-1既可作為內分泌信號也可作為旁分泌信號發揮功能。當釋放到血液中后，GLP-1能影響各種組織和器官的新陳代謝。一旦在局部釋放，GLP-1能影響胃腸道系統和相關腺體的功能。在人和大鼠體內，GLP-1在外周部位的小腸和大腸的內分泌L細胞中合成[6]。研究已經證實了GLP-1主要分布于中樞器官的孤束、背側和腹側髓質以及嗅球神經元細胞的核周體內，它們的纖維投射到大腦各種結構中，而這些部位也存在GLP-1受體的mRNA[7]。GLP-1的氨基酸序列與胰高血糖素有50%的相似性。這2種多肽擁有相同的前體物質，即高血糖素原分子。在胰腺的A細胞、小腸L細胞以及腦組織種發現了活性基因編碼的高血糖素原。高血糖素原是一種含160個氨基酸殘基的激素原。在翻譯完成后，激素原轉化酶1/3或2以組織特異性的方式對高血糖素原進一步加工[8]。例如，在胰島的A細胞種，高血糖素原主要通過激素原轉化酶2被轉化成胰島胰高糖素，而在含有激素原轉化酶1/3的腸道L細胞中，主要產生GLP-1。在腦組織中，高血糖素原分子的翻譯后加工與發生在腸道的變化相似[9]。GLP-1由高血糖素原分子中對應的78-107/108位氨基酸的片段斷裂而成。高血糖素原分子也是其他生物活性分子的前體分子。這些高血糖素原分子來源的多肽(胰高血糖素樣肽-2、胃泌酸調節素和腸高血糖素)與GLP-1共同產生并釋放。

2 外周GLP-1的釋放和降解

血漿GLP-1水平具有晝夜節律，在白天時升高,食物攝入后能顯著促進GLP-1釋放進入血液中。口腔和十二指腸內的碳水化合物和脂肪可刺激GLP-1分泌。蛋白胨是另一種不僅能夠刺激GLP-1釋放，還能促進其合成的制劑[10]。餐后GLP-1的釋放具有雙向性，其中第一個峰出現在食物攝取約1h后，有趣的是，在進食含有基本營養素的一餐后幾分鐘之內GLP-1的血漿濃度就會上升，即最初的消化。這種L細胞活性的快速刺激表明，某些神經機制直接參與了食物攝入后GLP-1分泌的調控。事實上，已有研究者報道了外周膽堿能傳輸(最可能依賴于迷走神經的傳出輸入)在調節GLP-1釋放中的作用，腸道L細胞中的膽堿能受體M1和M2似乎參與了在人和大鼠體內的這種傳輸。然而腎上腺素能傳輸也可能在調控L細胞活性中起著重要作用，因為回腸β和α受體的激動劑具有增強α釋放的作用[11]。

食物消耗后早期分泌的各種胃腸肽可能與神經機制一樣，對GLP-1的分泌具有調控的作用。估計在腸道的近端和遠端部分(十二指腸-回腸回路)之間可能存在一種功能上的聯系。腸食糜可能會刺激十二指腸內分泌細胞釋放葡萄糖依賴的膽囊收縮素或刺激腸神經元分泌神經內分泌物質，如胃泌素釋放多肽和降血鈣素基因相關多肽。這些多肽反過來會刺激GLP-1的釋放[12]。

3 GLP-1和2型糖尿病的發病機制

研究者認為糖尿病患者的GLP-1釋放受抑制發生在胰腺對營養成分的反應出現異常之前。糖尿病易感小鼠接受長效GLP-1受體激動劑Exendin-4治療后，確實可以預防糖尿病的發病[13]。糖尿病易感小鼠中的GLP-1含量，以及2型糖尿病大鼠中GLP-1對口服營養的反應性均降低[14]。此外，GLP-1受體缺失的小鼠不能耐受葡萄糖，并且其胰島素對口服葡萄糖負荷的反應性降低。盡管2型糖尿病中GLP-1釋放減少的原因尚不清楚，但糖尿病動物模型的數據證實了腸道炎性過程的作用或翻譯后的胰高血糖素加工過程的缺陷[15]。除了GLP-1的釋放不足，胰島B細胞對GLP-1的敏感性降低可能是2型糖尿病中胰島素反應受損的基礎[16]。另外，在高濃度葡萄糖暴露后血管內皮細胞中二肽基肽酶IV活性增強引起的GLP-1降解增加，可能會導致糖尿病患者血漿GLP-1水平降低。研究發現GLP-1能使得2型糖尿病患者空腹血糖和餐后血糖水平恢復正常，此作用機制具有有益的促胰島素和胰高血糖素作用[17]。因此，GLP-1似乎是維持正常胰腺內分泌功能所不可缺少的。有趣的是，甚至在長期多肽輸液過程中，接受GLP-1治療的患者也并未發生低血糖事件[18]。當葡萄糖濃度低于生理水平時并未出現GLP-1誘發的胰島素釋放，可能是缺乏GLP-1降糖作用的原因。然而，神經內分泌腫瘤引起的GLP-1過量釋放可能誘發口服葡萄糖負荷后的反應性低血糖[19]。

GLP-1對糖尿病患者的胰腺還具有一些有益的營養作用。在成年糖尿病易感動物中，此種多肽能增加B細胞的增殖并抑制其凋亡。GLP-1的再生和抗凋亡特性也在其他的實驗模型中得到了證實[20]。更重要的是，研究顯示GLP-1能誘導胰腺上皮細胞分化成產生胰島素的細胞[21]，表明其能使胰腺中受到降解過程影響的B細胞群恢復正常。同樣，由于其神經保護作用，GLP-1可被用于治療糖尿病的其他伴隨癥狀，例如神經病變[22]。這些結果與GLP-1的促胰島素作用均強調了GLP-1作為治療糖尿病患者的有效藥物應用于臨床的可能性。

盡管2型糖尿病中GLP-1釋放減少的原因尚不清楚，但糖尿病動物模型的數據證實了腸道炎性過程的作用或翻譯后胰高血糖素加工過程的缺陷。除了GLP-1的釋放不足，胰島B細胞對GLP-1的敏感性降低也可能是2型糖尿病中胰島素反應受損的基礎[23]。

4 GLP-1和應激

越來越多的證據表明，GLP-1可以作為一個應激反應的調制器而發揮作用。需重癥病房監護治療的患者常伴有應激性高血糖，小樣本觀察給予GLP-1治療，有利于控制血糖，改善預后[24]。GLP-1受體廣泛分布于整個中樞神經系統。在嗅球、額葉皮質的基底部位、伏核、隔核、杏仁核和海馬后部均觀察到GLP-1受體mRNA的表達。在各種下丘腦核，諸如室旁核(PVN)、弓狀核和視前區中GLP-1受體具有高度表達。GLP-1受體同樣高度表達于后腦，主要在迷走神經背核簇，包括后極區和NTS，以及外側網狀核和中縫核。GLR-1受體mRNA的分布與之前采用受體結合分析的研究結果一致(明顯丘腦信號除外：整個丘腦區域具有高度的GLP-1受體結合位點，然而GLP-1受體mRNA絕大部分定位于丘腦核腦室壁和后側)，GLP-1受體主要表達于神經元[25]。總的來說，這些研究表明GLP-1受體大量表達于中樞區域，其對壓力應激的代謝、內分泌、行為和心血管效應的調節是至關重要的。含有GLP-1的神經元可能與神經元在室旁核(PVN)的小細胞中的腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)神經元形成突觸連接，這表明高水平的GLP-1可能直接影響下丘腦—垂體—腎上腺軸的活性。下丘腦和垂體中含有GLP-1受體的mRNA進一步支持了這一推測[26]。在大鼠體內，側腦室注射GLP-1能持續激活PVN中含有CRH的神經元，從而增加基礎皮質酮的釋放。同樣，在離散的大腦結構中，包括PVN和杏仁核中央核注射GLP-1，或在腦室內注射GLP-1，不僅能刺激促腎上腺皮質激素(ACTH)和皮質酮在應激條件下的分泌，而且也減輕了焦慮相關的行為[27]。另一方面，研究證實了腦組織中含有GLP-1的神經元活性可由于某些應激源而增強。在GLP-1受體缺乏的小鼠中對應激的神經內分泌反應發生改變進一步表明GLP-1在應激調控中的作用[28]。

創傷后發生高血糖影響很多生理系統，包括免疫功能,傷口治愈及其他部位的新陳代謝。通常高血糖癥的患者預后較差[29]，另外，血糖升高的優化管理在這些人群中異常困難和復雜。研究發現在有或沒有糖尿病的嚴重疾病患者中外源性GLP-1的實施有利于控制血糖水平,且GLP-1相對安全，不易出現低血糖反應[30]。

5 GLP-1臨床應用現狀

基于GLP-1的治療藥物可分類為GLP-1模擬劑和GLP-1增強劑。肽類GLP-1模擬物可進一步分為基于GLP-1類似物和基于exendin-4類似物[31]。理想的具有口服生物利用度的小分子GLP-1受體激動劑是激活GLP-1受體信號并模擬GLP-1吸收分布的自然途徑以及注射清除的一個極好的新方法[32]。例如，取代環丁烷Boc5是一種小分子GLP-1受體激動劑，當通過緩慢持續注射db/db小鼠時，其能夠刺激體內胰島素分泌并降低HbA1c水平和體質量。雖然Boc5是口服可吸收的，但其口服生物利用度是有限的[33]。

GLP-1增強劑包括DPP-4抑制劑和GLP-1促分泌劑。迄今為止，能夠通過抑制GLP-1分解提高活性GLP-1水平的DPP-4抑制劑依然是最為廣泛研究的藥物[34]。雖然目前DPP-4抑制劑在臨床使用中非常常見，但其只能中等程度地提高活性GLP-1水平，并且非特異性針對GLP-1；它們能夠調節對DPP-4敏感的其他分子的降解，包括葡萄糖依賴的促胰島素多肽和其他分子。因此目前的研究主要針對提高內源性GLP-1分泌的替代性策略，包括激活與L細胞中表達受體(如TGR5和GPR119[29])相結合的G蛋白。采用DPP-4抑制劑這種策略能否獲得補充或協同效果依然有待觀察。在那些病情危重需要機械通氣的非糖尿病患者，以及接受腸內營養的2型糖尿病患者當中，與安慰劑相比，GLP-1可減輕高血糖反應[35]。此外，有研究的受試者為采用機械通氣的非糖尿病患者，但其在接受腸內營養期間出現高血糖的情況，與安慰劑組相比，GLP-1的輸注可以減輕其高血糖反應[36]。

在一項評估CABG術后GLP-1與標準胰島素輸注療法控制血糖效果的比較研究中，受試者為20例先前從未使用過胰島素的2型糖尿病患者，對于2組患者而言，根據事先確定的方案，胰島素僅在血糖濃度超過7.78mmol/L3小時后才作為急救用藥給予患者[37]。結果發現這2組間在胰島素用量以及在術后6h內的胰島素劑量調整頻率均存在顯著差異。然而，這些差異在術后6～12h則不存在顯著性。在一項檢驗GLP-1與安慰劑控制血糖效果的交叉研究中，共納入11例接受機械通氣及腸內營養的危重2型糖尿病患者，事先規定若受試者的血糖濃度大于15mmol/L則予以輸注胰島素并終止研究[35]。安慰劑對照組和GLP-1治療組分別有3例和1例患者提前終止了該研究。目前的試驗數據表明，無論危重患者是否患有糖尿病，GLP-1在治療其高血糖癥方面都將會是一種有前途的藥物。

研究者普遍認為，外周GLP-1分泌不足是2型糖尿病發病機制的基礎。另一方面，為了充分認識GLP-1在應激發展病理機制中的作用，還需要進行進一步的研究。因為此種多肽及其類似物目前正在進行治療上述疾病的臨床試驗，有廣闊的應用前景。

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150001 哈爾濱醫科大學第一臨床醫學院內分泌科

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