阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后糖尿病性骨質(zhì)疏松的療效及對(duì)動(dòng)脈硬化的影響

馬丹軍，王征，任洪麗，孫秀娟，周菁榮

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論著·臨床

阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后糖尿病性骨質(zhì)疏松的療效及對(duì)動(dòng)脈硬化的影響

馬丹軍，王征，任洪麗，孫秀娟，周菁榮

目的 探討阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后糖尿病性骨質(zhì)疏松(DOP)患者的療效及其對(duì)動(dòng)脈硬化(AS)的影響。方法 將絕經(jīng)后DOP患者86例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各43例。所有患者均在量化飲食、運(yùn)動(dòng)治療及控制血糖的基礎(chǔ)上給予鈣爾奇D口服，治療組加用阿侖膦酸鈉70mg/周，連服6個(gè)月。觀察2組患者骨密度(BMD)、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)及斑塊面積和內(nèi)膜中層厚度(IMT)的變化。結(jié)果 治療后治療組各部位BMD及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)均較治療前顯著改善(P<0.05)，且L2～4、股骨頸、Wards三角的BMD及甲狀旁腺素(PTH)、I型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組(t=3.91、2.62、3.70、2.68、3.17，P<0.05)；而對(duì)照組各指標(biāo)均無(wú)明顯改善(P>0.05)。治療后，治療組頸動(dòng)脈斑塊面積明顯減小、IMT明顯變薄(t=2.64、4.61，P<0.05)，且治療組均優(yōu)于對(duì)照組(t=3.01、2.79，P<0.05)；而對(duì)照組無(wú)顯著改善(P>0.05)。斑塊面積與腰椎L2～4的BMD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.578,P<0.05)，IMT與Wards三角、Troch的BMD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.591、-0.541,P<0.05)。結(jié)論 絕經(jīng)后2型糖尿病患者是糖尿病性骨質(zhì)疏松的高危人群，阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后DOP安全有效，可明顯增加骨密度，降低骨轉(zhuǎn)化水平，且對(duì)AS具有一定防治作用。

阿侖膦酸鈉；糖尿病，2型；骨質(zhì)疏松；絕經(jīng)；動(dòng)脈硬化

2型糖尿病(DM)和骨質(zhì)疏松(OP)是老年人群的常見病和多發(fā)病，尤以絕經(jīng)后女性高發(fā)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程的加快，2型DM患者中糖尿病性骨質(zhì)疏松(DOP)的發(fā)病率高達(dá)48.8%，且繼發(fā)性骨折的危險(xiǎn)也明顯增高[1，2]。近年來(lái)，研究認(rèn)為OP 與心血管疾病的發(fā)病機(jī)制相似，被視為動(dòng)脈粥樣硬化 (AS)的主要危險(xiǎn)因素之一[3]。但絕經(jīng)后DOP與動(dòng)脈硬化的內(nèi)在聯(lián)系及積極治療OP能否改善AS病情尚無(wú)定論。 現(xiàn)采用阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后DOP患者，旨在探討其對(duì)DOP的療效及對(duì)AS的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年1月—2013年12月我院收治絕經(jīng)后DOP患者86例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)2型DM的診斷參照1999年WHO發(fā)布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，OP的診斷以骨密度值(BMD)低于同性別BMD峰值的2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(T≤-2.5)為標(biāo)準(zhǔn)；(2)自然絕經(jīng)1年以上，年齡≥40歲；(3)排除長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)缺乏、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<19 kg/m2，近期內(nèi)使用過(guò)影響骨代謝的藥物，或伴有其他代謝性骨病。將86例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組43例。2組患者基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院倫理學(xué)委員會(huì)審議通過(guò)，且均獲患者知情同意。

1.2 治療方法 所有患者給予量化飲食、運(yùn)動(dòng)治療、強(qiáng)化血糖控制，定期檢測(cè)血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)，將血糖控制在平穩(wěn)的理想水平(HbA1c<7%)，同時(shí)每天口服鈣爾奇D(美國(guó)惠氏制藥生產(chǎn)，每片含元素鈣600mg+維生素D125U)，每天1片。治療組在此基礎(chǔ)上給予阿侖膦酸鈉(默沙東公司生產(chǎn))70mg，每周1次，于清晨餐前30min以溫開水送服，服藥后至進(jìn)食前需保持立位，避免出現(xiàn)上消化道的不良反應(yīng)。2組連續(xù)服用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1BMD測(cè)定： 使用GE公司生產(chǎn)的骨密度儀，采用雙能X線吸收法測(cè)定所有患者腰椎2～4(L2～4)、髖部的BMD，包括股骨頸、Wards三角區(qū)、股骨大轉(zhuǎn)子(Troch)。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定： 于清晨抽取空腹肘靜脈血，離心后取上層血清置于-70℃低溫冰箱中備用。I型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)測(cè)定采用ELISA法，甲狀旁腺素(PTH)測(cè)定采用放射免疫法，所有操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.3 頸動(dòng)脈超聲測(cè)定： 采用美國(guó)GE公司GE500型彩色超聲診斷儀，探頭頻率為7.5～10MHz，分別于治療前、治療后6個(gè)月選擇雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈以及頸部動(dòng)脈分叉處探查血管，測(cè)量?jī)?nèi)膜中層厚度(IMT)，測(cè)量3次取平均值。同時(shí)測(cè)量每個(gè)斑塊的3條直徑，選擇最大的2條徑線作為長(zhǎng)和寬相乘計(jì)算斑塊面積。

2 結(jié) 果

2.1 各部位BMD及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)比較 治療前，2組患者各部位BMD及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)均無(wú)顯著性差異(t=0.20、0.16、0.12、0.36、0.87、1.96，P>0.05)；治療后，治療組各部位BMD及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)均較治療前顯著改善(P<0.05)，對(duì)照組各指標(biāo)無(wú)明顯改善，且治療組L2-4、股骨頸、Wards三角的BMD及PTH、β-CTX改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組 (t=3.91、2.62、3.70、2.68、3.17，P<0.05)。見表2。

2.2 斑塊面積及IMT變化比較 治療前，2組動(dòng)脈硬化的斑塊面積及IMT均無(wú)顯著性差異(t=0.83、0.71，P>0.05)；治療后，治療組的斑塊面積明顯減小，IMT明顯變薄，較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.64、4.61，P<0.05)，而對(duì)照組治療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.65、1.95，P>0.05)。治療組改善均優(yōu)于對(duì)照組(t=3.01、2.79，P<0.05)。見表3。

2.3 相關(guān)性分析 偏相關(guān)分析顯示，斑塊面積與腰椎L2-4BMD呈負(fù)相關(guān)，IMT與Wards三角、Troch的BMD呈負(fù)相關(guān) (P<0.05)。見表4。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，2組患者均未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥或死亡，治療組治療初期出現(xiàn)短期惡心嘔吐、頭暈、頭痛等癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后均明顯緩解并逐漸消失，后期未再出現(xiàn)上述癥狀。

表1 2組臨床資料比較

表2 2組治療前后各部位BMD及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)比較 (±s)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

表3 2組治療前后頸動(dòng)脈斑塊面積及IMT變化比較 (±s)

注：與治療前比較，aP<0.05

表4 治療組患者各部位BMD和動(dòng)脈硬化指標(biāo)的相關(guān)性

3 討 論

2型DM可通過(guò)高血糖、高胰島素血癥、糖基化終末產(chǎn)物積累、微血管病變及炎性反應(yīng)等諸多方面影響骨代謝[5]。同時(shí)絕經(jīng)婦女因卵巢功能減退，雌激素水平下降，使骨吸收大于骨形成，進(jìn)一步加速骨量的丟失，導(dǎo)致其發(fā)生OP的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，多發(fā)生在婦女絕經(jīng)后15～20年。Lipscombe等[6]對(duì)高齡女性2型DM的6年隨訪發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后2型DM患者骨脆性增加，髖部骨折的發(fā)生率為9.09‰，顯著高于非2型DM患者的7.77‰，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前針對(duì)絕經(jīng)后DOP的治療主要是在鈣劑、維生素D基礎(chǔ)上，加用雌激素、降鈣素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等，主要是通過(guò)減少骨吸收(和骨形成)來(lái)達(dá)到提高BMD的目的，但效果并不十分理想[7，8]。

研究表明，絕經(jīng)后OP患者單純補(bǔ)充鈣劑的骨量丟失率約為2.31%，相當(dāng)于自然情況下的骨量丟失，提示絕經(jīng)后OP不僅由缺鈣所致，同時(shí)骨形成與骨吸收指標(biāo)均呈上升的趨勢(shì)[9]。阿侖膦酸鈉作為第三代含氮雙膦酸鹽，它具有強(qiáng)力抑制骨吸收、防止骨丟失、增加骨量、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)等作用。骨組織計(jì)量學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與第一代含氮雙膦酸鹽影響骨骼礦化不同的是，經(jīng)過(guò)阿侖膦酸鈉治療后，新形成骨組織的結(jié)構(gòu)及生物力學(xué)性能正常，骨骼礦化不受影響，因此無(wú)需采用間歇用藥的方式，其安全性明顯優(yōu)于第一代雙膦酸鹽[10～12]。但阿侖膦酸鈉應(yīng)用于絕經(jīng)后DOP患者的療效及安全性報(bào)道較少且未完全明確。

I型膠原是骨基質(zhì)的主要有機(jī)成分，而其降解產(chǎn)物CTX存在于骨I-型膠原分子間交聯(lián)物的重要區(qū)段與近似交聯(lián)物的殘基，且腎臟無(wú)法降解，尿液置于-20℃環(huán)境7d，反復(fù)凍融5次，結(jié)果仍不受影響，故可作為理想的、穩(wěn)定的骨吸收標(biāo)記物。CTX通常以3種不同形式存在，由基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)加工而成的CTX-MMP以及只含8個(gè)氨基酸序列的α-CTX和β-CTX，β-CTX是骨吸收或骨轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)，常用于骨代謝疾病、轉(zhuǎn)移性疾病的診斷及療效評(píng)價(jià)[13]。周菁榮等[14]研究指出，2型DM患者合并外周神經(jīng)病變時(shí)，局部骨組織的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受到影響，骨轉(zhuǎn)換加快，使骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物升高。劉息平等[15]研究顯示，2型DM合并OP患者β-CTX水平明顯升高，且可聯(lián)合血清鈣(Ca)、堿性磷酸酶(ALP)等其他生化指標(biāo)為2型DM患者發(fā)生OP的早期診斷和病情監(jiān)測(cè)提供幫助。本研究發(fā)現(xiàn)治療組治療后各部位BMD及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)均得到明顯改善，且L2～4、股骨頸、Wards三角的BMD及PTH、β-CTX優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明阿侖膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后DOP療效顯著，其主要機(jī)制可能是阿侖膦酸鈉抑制骨吸收，減慢骨轉(zhuǎn)換的速度，從而改變了以骨吸收為主的高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，使BMD增加[16]。

近年來(lái)，研究認(rèn)為絕經(jīng)后女性AS與降低的BMD相關(guān)，2型DM患者骨量減低者內(nèi)膜中層增厚、粥樣斑塊等頸動(dòng)脈硬化病變的發(fā)生率明顯高于骨量正常者，且老年女性的差異性更為明顯[17]。一項(xiàng)阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后DOP婦女長(zhǎng)達(dá)1.0～2.0年的研究發(fā)現(xiàn)，患者的骨轉(zhuǎn)化明顯降低，骨密度增加，且患者的治療依從性較高[18]。本組中，絕經(jīng)后DOP患者動(dòng)脈斑塊的檢出率高于非DOP人群，且隨著斑塊面積、IMT的增加，BMD隨之降低，進(jìn)一步反映了DOP與AS之間的相關(guān)性；同時(shí)經(jīng)過(guò)治療斑塊面積明顯減小，IMT明顯變薄，與唐卓等[19]研究結(jié)果一致，提示阿侖膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后DOP患者的AS有明顯的抑制和逆轉(zhuǎn)作用，考慮可能與阿侖膦酸鈉抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)血脂、降低脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。

綜上所述，絕經(jīng)后2型DM患者是OP的高危人群，阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后DOP安全有效，可明顯增加骨密度，降低骨轉(zhuǎn)化水平，且對(duì)AS具有一定防治作用。

但本研究樣本量有限，觀察時(shí)間較短，其長(zhǎng)期服用的療效及安全性有待積累更多樣本進(jìn)一步探討。

1ItoT,SchafferSW,AzumaJ.Thepotentialusefulnessoftaurineondiabetesmellitusanditscomplications[J].AminoAcids,2012,42(5):1529-1539.

2 呂雙燕,白小崗,徐杰.辛伐他汀對(duì)老年2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者骨密度的影響[J].疑難病雜志,2012,11(8):632-633.

3RegisterTC,HruskaKA,DiversJ,etal.SclerostinispositivelyassociatedwithbonemineraldensityinmenandwomenandnegativelyassociatedwithcarotidcalcifiedatheroscleroticplaqueinmenfromtheAfricanAmerican-Diabetesheartstudy[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2014,99(1):315-321.

4 錢榮立.關(guān)于糖尿病的新診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型[J].中國(guó)糖尿病雜志,2000,9(1):4-5.

5MontagnaniA,GonnelliS,AlessandriMA.Osteoporosisandriskoffractureinpatientswithdiabetes:anupdate[J].AgingClinExpRes,2011,23(2):84-90.

6LipscombeLL,BoothGL,JamalS,etal.Theriskofhipfracturesinolderindividualswithdiabetes[J].DiabetesCare,2007,30(5):835-841.

7RasulS,IlhanA,WagnerL,etal.Diabeticpolyneuropathyrelatestobonemetabolismandmarkersofboneturnoverinelderlypatientswithtype2diabetes:greatereffectsinmalepatients[J].GendMed,2012,9(3):187-196.

8 陳珂,王博,張秀珍.阿侖膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后女性2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者骨密度及骨代謝指標(biāo)的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2010,8(16):18-20.

9 鄧麗麗,陳海翎,李明升.阿倫膦酸鈉對(duì)老年女性2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者骨代謝標(biāo)志物的影響[J].山東醫(yī)藥,2010,50(52):7-8, 14.

10 閆鳳民,張永光,王志強(qiáng),等.阿侖膦酸鈉治療男性2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥療效觀察[J].河北醫(yī)藥,2012,34(5):718-719.

11 曹雯，張育，孫勇兵，等.阿侖膦酸鈉腸溶片的質(zhì)量和穩(wěn)定性研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7(21):53-56.

12 楊紅斌，朱慶文，喻戰(zhàn)軍，等.阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥空腹尿鈣和尿肌酐及其比值變化特點(diǎn)[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2009，12(12):1051-1053.

13 俞崗.I-型膠原C末端肽與骨鈣素N-MID片段測(cè)定在AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松中的意義[J].海南醫(yī)學(xué),2011,22(5):21-23.

14 周菁榮,馬丹軍.阿倫膦酸鈉對(duì)老年糖尿病骨質(zhì)疏松患者骨密度及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的影響[J].山東醫(yī)藥,2014,54(16):76-77, 78.

15 劉息平,陳勇,趙艷,等.2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者血清PINP與β-CTx含量變化[J].臨床檢驗(yàn)雜志,2010,28(6):432-433.

16WongdeeK,CharoenphandhuN.Osteoporosisindiabetesmellitus:Possiblecellularandmolecularmechanisms[J].WorldJDiabetes,2011,2(3):41-48.

17 張曉梅,鄭維維,胡肇衡,等.2型糖尿病患者骨密度與頸動(dòng)脈粥樣硬斑塊相關(guān)性分析[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志,2008,14(11):785-787.

18 趙春芝,婁方勇.胰島素、阿侖膦酸鈉治療新診斷老年糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者骨密度及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志,2014,20(4):392-395, 438.

19 唐卓,秦愛(ài)平.阿侖膦酸鈉和骨化三醇對(duì)絕經(jīng)后女性糖尿病伴骨質(zhì)疏松癥患者動(dòng)脈硬化的影響[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2010,19(6):586-589.

Effect and impact of alendronate on arteriosclerosis in postmenopausal patients with diabetic osteoporosis

MADanjun,WANGZheng,RENHongli,SUNXiujuan,ZHOUJingrong.DepartmentofInternalMedicine,ShanghaiGuanghuaHospitalofIntegrativeMedicineShanghai200052,China

Objective To investigate the effect of alendronate sodium in treatment of postmenopausal diabetic osteoporosis(DOP)and effect on atherosclerosis(AS).Methods 86 cases of postmenopausal DOP patients were randomly divided into treatment group and control group with 43 cases in each group. All patients were given Caltrate D oral based on quantified diet, exercise therapy and blood sugar control, the treatment group was treated with Allen alendronate 70 mg/ week for 6 months. Bone mineral density (BMD), bone turnover markers and area of plaque and intima-media thickness (IMT) changes between the 2 groups were observed.Results After treatment, BMD and bone turnover markers were significantly improved in the treatment group (P<0.05),L2～4,thefemoralneck,Wards’triangleBMDandparathyroidhormone(PTH),typeIcarboxyterminalpeptidesequence(betaspecialCTX)inthetreatmentgroupweresignificantlyhigherthanthatofthecontrolgroup(t=3.91,2.62, 3.70, 2.68, 3.17,P<0.05);whileallindexesinthecontrolgroupwerenotsignificantimprovement(P>0.05).Afterthetreatment,thetreatmentgroup’scarotidplaqueareareducedobviously,IMTwasobviouslythinning(t=2.64, 4.61,P<0.05);andaftertreatment,theyweresuperiortothecontrolgroup(t=3.01, 2.79,P<0.05);whileinthecontrolgroup,therewerenosignificantimprovement(P>0.05).PlaqueareawerenegativecorrelatedwithlumbarL2～4BMD(r=-0.578,P<0.05),IMTwasnegativelycorrelatedwithWardstriangleandTrochBMD(r=-0.591, -0.541,P<0.05).Conclusion Postmenopausal patients with type 2 diabetes are at high risk of postmenopausal diabetic osteoprosis, Allen phosphonic acid sodium in treatment of postmenopausal DOP is safe and effective, can significantly increase the bone density, decrease bone conversion level, and has a certain role in the prevention and treatment of atherosclerosis.

Alendronate; Diabetes,type 2; Osteoporosis; Menopause;Atherosclerosis

200052 上海光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科

2014-12-31)

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.014