阿侖膦酸鈉治療絕經后糖尿病性骨質疏松的療效及對動脈硬化的影響

馬丹軍，王征，任洪麗，孫秀娟，周菁榮

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論著·臨床

阿侖膦酸鈉治療絕經后糖尿病性骨質疏松的療效及對動脈硬化的影響

馬丹軍，王征，任洪麗，孫秀娟，周菁榮

目的 探討阿侖膦酸鈉治療絕經后糖尿病性骨質疏松(DOP)患者的療效及其對動脈硬化(AS)的影響。方法 將絕經后DOP患者86例隨機分為治療組和對照組各43例。所有患者均在量化飲食、運動治療及控制血糖的基礎上給予鈣爾奇D口服，治療組加用阿侖膦酸鈉70mg/周，連服6個月。觀察2組患者骨密度(BMD)、骨轉換指標及斑塊面積和內膜中層厚度(IMT)的變化。結果 治療后治療組各部位BMD及骨轉換指標均較治療前顯著改善(P<0.05)，且L2～4、股骨頸、Wards三角的BMD及甲狀旁腺素(PTH)、I型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)改善均顯著優于對照組(t=3.91、2.62、3.70、2.68、3.17，P<0.05)；而對照組各指標均無明顯改善(P>0.05)。治療后，治療組頸動脈斑塊面積明顯減小、IMT明顯變薄(t=2.64、4.61，P<0.05)，且治療組均優于對照組(t=3.01、2.79，P<0.05)；而對照組無顯著改善(P>0.05)。斑塊面積與腰椎L2～4的BMD呈負相關(r=-0.578,P<0.05)，IMT與Wards三角、Troch的BMD呈負相關(r=-0.591、-0.541,P<0.05)。結論 絕經后2型糖尿病患者是糖尿病性骨質疏松的高危人群，阿侖膦酸鈉治療絕經后DOP安全有效，可明顯增加骨密度，降低骨轉化水平，且對AS具有一定防治作用。

阿侖膦酸鈉；糖尿病，2型；骨質疏松；絕經；動脈硬化

2型糖尿病(DM)和骨質疏松(OP)是老年人群的常見病和多發病，尤以絕經后女性高發。據統計，隨著社會老齡化進程的加快，2型DM患者中糖尿病性骨質疏松(DOP)的發病率高達48.8%，且繼發性骨折的危險也明顯增高[1，2]。近年來，研究認為OP 與心血管疾病的發病機制相似，被視為動脈粥樣硬化 (AS)的主要危險因素之一[3]。但絕經后DOP與動脈硬化的內在聯系及積極治療OP能否改善AS病情尚無定論。 現采用阿侖膦酸鈉治療絕經后DOP患者，旨在探討其對DOP的療效及對AS的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年1月—2013年12月我院收治絕經后DOP患者86例。入組標準：(1)2型DM的診斷參照1999年WHO發布的糖尿病診斷標準[4]，OP的診斷以骨密度值(BMD)低于同性別BMD峰值的2.5個標準差(T≤-2.5)為標準；(2)自然絕經1年以上，年齡≥40歲；(3)排除長期營養缺乏、體質量指數(BMI)<19 kg/m2，近期內使用過影響骨代謝的藥物，或伴有其他代謝性骨病。將86例患者按照隨機數字表法分為治療組和對照組，每組43例。2組患者基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經我院倫理學委員會審議通過，且均獲患者知情同意。

1.2 治療方法 所有患者給予量化飲食、運動治療、強化血糖控制，定期檢測血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)，將血糖控制在平穩的理想水平(HbA1c<7%)，同時每天口服鈣爾奇D(美國惠氏制藥生產，每片含元素鈣600mg+維生素D125U)，每天1片。治療組在此基礎上給予阿侖膦酸鈉(默沙東公司生產)70mg，每周1次，于清晨餐前30min以溫開水送服，服藥后至進食前需保持立位，避免出現上消化道的不良反應。2組連續服用6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1BMD測定： 使用GE公司生產的骨密度儀，采用雙能X線吸收法測定所有患者腰椎2～4(L2～4)、髖部的BMD，包括股骨頸、Wards三角區、股骨大轉子(Troch)。

1.3.2 實驗室指標測定： 于清晨抽取空腹肘靜脈血，離心后取上層血清置于-70℃低溫冰箱中備用。I型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)測定采用ELISA法，甲狀旁腺素(PTH)測定采用放射免疫法，所有操作均嚴格按照說明書進行。

1.3.3 頸動脈超聲測定： 采用美國GE公司GE500型彩色超聲診斷儀，探頭頻率為7.5～10MHz，分別于治療前、治療后6個月選擇雙側頸內動脈、頸總動脈以及頸部動脈分叉處探查血管，測量內膜中層厚度(IMT)，測量3次取平均值。同時測量每個斑塊的3條直徑，選擇最大的2條徑線作為長和寬相乘計算斑塊面積。

2 結 果

2.1 各部位BMD及骨轉換指標比較 治療前，2組患者各部位BMD及骨轉換指標均無顯著性差異(t=0.20、0.16、0.12、0.36、0.87、1.96，P>0.05)；治療后，治療組各部位BMD及骨轉換指標均較治療前顯著改善(P<0.05)，對照組各指標無明顯改善，且治療組L2-4、股骨頸、Wards三角的BMD及PTH、β-CTX改善均顯著優于對照組 (t=3.91、2.62、3.70、2.68、3.17，P<0.05)。見表2。

2.2 斑塊面積及IMT變化比較 治療前，2組動脈硬化的斑塊面積及IMT均無顯著性差異(t=0.83、0.71，P>0.05)；治療后，治療組的斑塊面積明顯減小，IMT明顯變薄，較治療前差異有統計學意義(t=2.64、4.61，P<0.05)，而對照組治療前后比較，差異無統計學意義(t=0.65、1.95，P>0.05)。治療組改善均優于對照組(t=3.01、2.79，P<0.05)。見表3。

2.3 相關性分析 偏相關分析顯示，斑塊面積與腰椎L2-4BMD呈負相關，IMT與Wards三角、Troch的BMD呈負相關 (P<0.05)。見表4。

2.4 不良反應 治療期間，2組患者均未出現明顯并發癥或死亡，治療組治療初期出現短期惡心嘔吐、頭暈、頭痛等癥狀，經對癥處理后均明顯緩解并逐漸消失，后期未再出現上述癥狀。

表1 2組臨床資料比較

表2 2組治療前后各部位BMD及骨轉換指標比較 (±s)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

表3 2組治療前后頸動脈斑塊面積及IMT變化比較 (±s)

注：與治療前比較，aP<0.05

表4 治療組患者各部位BMD和動脈硬化指標的相關性

3 討 論

2型DM可通過高血糖、高胰島素血癥、糖基化終末產物積累、微血管病變及炎性反應等諸多方面影響骨代謝[5]。同時絕經婦女因卵巢功能減退，雌激素水平下降，使骨吸收大于骨形成，進一步加速骨量的丟失，導致其發生OP的風險明顯增加，多發生在婦女絕經后15～20年。Lipscombe等[6]對高齡女性2型DM的6年隨訪發現，絕經后2型DM患者骨脆性增加，髖部骨折的發生率為9.09‰，顯著高于非2型DM患者的7.77‰，嚴重影響患者的生活質量。目前針對絕經后DOP的治療主要是在鈣劑、維生素D基礎上，加用雌激素、降鈣素、選擇性雌激素受體調節劑等，主要是通過減少骨吸收(和骨形成)來達到提高BMD的目的，但效果并不十分理想[7，8]。

研究表明，絕經后OP患者單純補充鈣劑的骨量丟失率約為2.31%，相當于自然情況下的骨量丟失，提示絕經后OP不僅由缺鈣所致，同時骨形成與骨吸收指標均呈上升的趨勢[9]。阿侖膦酸鈉作為第三代含氮雙膦酸鹽，它具有強力抑制骨吸收、防止骨丟失、增加骨量、降低骨折風險等作用。骨組織計量學研究發現，與第一代含氮雙膦酸鹽影響骨骼礦化不同的是，經過阿侖膦酸鈉治療后，新形成骨組織的結構及生物力學性能正常，骨骼礦化不受影響，因此無需采用間歇用藥的方式，其安全性明顯優于第一代雙膦酸鹽[10～12]。但阿侖膦酸鈉應用于絕經后DOP患者的療效及安全性報道較少且未完全明確。

I型膠原是骨基質的主要有機成分，而其降解產物CTX存在于骨I-型膠原分子間交聯物的重要區段與近似交聯物的殘基，且腎臟無法降解，尿液置于-20℃環境7d，反復凍融5次，結果仍不受影響，故可作為理想的、穩定的骨吸收標記物。CTX通常以3種不同形式存在，由基質金屬蛋白酶(MMP)加工而成的CTX-MMP以及只含8個氨基酸序列的α-CTX和β-CTX，β-CTX是骨吸收或骨轉移的重要指標，常用于骨代謝疾病、轉移性疾病的診斷及療效評價[13]。周菁榮等[14]研究指出，2型DM患者合并外周神經病變時，局部骨組織的神經營養受到影響，骨轉換加快，使骨轉換標志物升高。劉息平等[15]研究顯示，2型DM合并OP患者β-CTX水平明顯升高，且可聯合血清鈣(Ca)、堿性磷酸酶(ALP)等其他生化指標為2型DM患者發生OP的早期診斷和病情監測提供幫助。本研究發現治療組治療后各部位BMD及骨轉換指標均得到明顯改善，且L2～4、股骨頸、Wards三角的BMD及PTH、β-CTX優于對照組，說明阿侖膦酸鈉對絕經后DOP療效顯著，其主要機制可能是阿侖膦酸鈉抑制骨吸收，減慢骨轉換的速度，從而改變了以骨吸收為主的高轉換狀態，使BMD增加[16]。

近年來，研究認為絕經后女性AS與降低的BMD相關，2型DM患者骨量減低者內膜中層增厚、粥樣斑塊等頸動脈硬化病變的發生率明顯高于骨量正常者，且老年女性的差異性更為明顯[17]。一項阿侖膦酸鈉治療絕經后DOP婦女長達1.0～2.0年的研究發現，患者的骨轉化明顯降低，骨密度增加，且患者的治療依從性較高[18]。本組中，絕經后DOP患者動脈斑塊的檢出率高于非DOP人群，且隨著斑塊面積、IMT的增加，BMD隨之降低，進一步反映了DOP與AS之間的相關性；同時經過治療斑塊面積明顯減小，IMT明顯變薄，與唐卓等[19]研究結果一致，提示阿侖膦酸鈉對絕經后DOP患者的AS有明顯的抑制和逆轉作用，考慮可能與阿侖膦酸鈉抑制炎性反應、調節血脂、降低脂質過氧化有關。

綜上所述，絕經后2型DM患者是OP的高危人群，阿侖膦酸鈉治療絕經后DOP安全有效，可明顯增加骨密度，降低骨轉化水平，且對AS具有一定防治作用。

但本研究樣本量有限，觀察時間較短，其長期服用的療效及安全性有待積累更多樣本進一步探討。

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Effect and impact of alendronate on arteriosclerosis in postmenopausal patients with diabetic osteoporosis

MADanjun,WANGZheng,RENHongli,SUNXiujuan,ZHOUJingrong.DepartmentofInternalMedicine,ShanghaiGuanghuaHospitalofIntegrativeMedicineShanghai200052,China

Objective To investigate the effect of alendronate sodium in treatment of postmenopausal diabetic osteoporosis(DOP)and effect on atherosclerosis(AS).Methods 86 cases of postmenopausal DOP patients were randomly divided into treatment group and control group with 43 cases in each group. All patients were given Caltrate D oral based on quantified diet, exercise therapy and blood sugar control, the treatment group was treated with Allen alendronate 70 mg/ week for 6 months. Bone mineral density (BMD), bone turnover markers and area of plaque and intima-media thickness (IMT) changes between the 2 groups were observed.Results After treatment, BMD and bone turnover markers were significantly improved in the treatment group (P<0.05),L2～4,thefemoralneck,Wards’triangleBMDandparathyroidhormone(PTH),typeIcarboxyterminalpeptidesequence(betaspecialCTX)inthetreatmentgroupweresignificantlyhigherthanthatofthecontrolgroup(t=3.91,2.62, 3.70, 2.68, 3.17,P<0.05);whileallindexesinthecontrolgroupwerenotsignificantimprovement(P>0.05).Afterthetreatment,thetreatmentgroup’scarotidplaqueareareducedobviously,IMTwasobviouslythinning(t=2.64, 4.61,P<0.05);andaftertreatment,theyweresuperiortothecontrolgroup(t=3.01, 2.79,P<0.05);whileinthecontrolgroup,therewerenosignificantimprovement(P>0.05).PlaqueareawerenegativecorrelatedwithlumbarL2～4BMD(r=-0.578,P<0.05),IMTwasnegativelycorrelatedwithWardstriangleandTrochBMD(r=-0.591, -0.541,P<0.05).Conclusion Postmenopausal patients with type 2 diabetes are at high risk of postmenopausal diabetic osteoprosis, Allen phosphonic acid sodium in treatment of postmenopausal DOP is safe and effective, can significantly increase the bone density, decrease bone conversion level, and has a certain role in the prevention and treatment of atherosclerosis.

Alendronate; Diabetes,type 2; Osteoporosis; Menopause;Atherosclerosis

200052 上海光華中西醫結合醫院內科

2014-12-31)

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.014