帕金森病伴發快速眼動期睡眠行為障礙的相關性研究

劉姝，蘇慶杰，黃如萍，陳聰，王德生，李莉

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論著·臨床

帕金森病伴發快速眼動期睡眠行為障礙的相關性研究

劉姝，蘇慶杰，黃如萍，陳聰，王德生，李莉

目的 觀察快速眼動期睡眠行為障礙(RBD)在帕金森病中的發生率、出現時間、電生理特點，探討RBD與帕金森病之間的關系。方法 通過對患者的既往睡眠狀況調查以及多導睡眠監測(PSG)，觀察患者的睡眠障礙特征。(1)主觀睡眠調查：帕金森病(PD)組患者60例，年齡匹配的健康對照組60例，詢問睡眠史，了解RBD出現的比例及出現時間。(2)PSG：對120例受試者接受連續2夜的PSG監測，對出現RBD的帕金森病患者分析其PSG特點。結果PD組合并RBD占75.0%(45/60)，明顯高于健康對照組的40.0%(24/60)，其中RBD早于臨床PD主癥的患者比例是40.0%(18/45)。PSG檢測結果發現：PD合并RBD最主要的PSG特點是：快速眼動睡眠(REM)期(快速眼動睡眠期)肌肉失弛緩和全身骨骼肌活動增多，與健康對照組比較，差異有統計學意義(t=23.2、20.6，P<0.01)。結論PD患者伴發RBD率高，部分RBD先于經典運動癥狀出現，提示RBD可能為PD的早期表現。PSG特征可以作為PD伴發RBD的診斷指標之一。

帕金森病；快速眼動期睡眠行為障礙；多導睡眠監測

快速眼動期睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是以快速眼動期睡眠期肌肉弛緩的內在調節缺失而使全身的骨骼肌活動性增加，造成個體將夢境付諸實施。帕金森病(Parkinson's disease，PD)是神經科一種常見的變性病，其非運動癥狀逐漸被重視，而非運動癥狀中睡眠障礙是導致生活質量和生活能力下降的原因之一[1]。國外相關研究發現，RBD與突觸核蛋白病關系密切，對于突觸核蛋白病可能有重要的診斷或預測價值[2，3]。突觸核蛋白病是指一組以細胞內包含有α-突觸核蛋白為病理特點的神經系統變性疾病，包括PD、路易體癡呆(DLB)、多系統萎縮(MSA)等。本文觀察RBD在帕金森病患者中的出現率、出現時間、電生理特點，探討RBD與帕金森病的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年8月—2013年8月在海南省農墾總醫院神經內科住院的PD患者60例為PD組，診斷依據英國PD協會腦庫的診斷標準[4],無并發抑郁、焦慮等精神障礙及便秘、多汗等自主神經功能障礙，無疼痛性疾病、卒中、冠心病、慢性阻塞性肺疾病等影響睡眠的基礎病，無家族遺傳史，PD組患者60例，男41例，女19例，年齡63～79(70.2±8.8)歲；病程2～5年。健康對照組為同一時期我院體檢中心的中老年人60例，男34例，女26例，年齡62～81(72.4±8.9)歲。2組之間性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。排除標準：應用抗精神藥物、抗抑郁焦慮藥物或合并精神病史者及酗酒者。對受試者視頻—多導睡眠圖進行分析，符合國際睡眠障礙疾病分類2(ICSD-2)中RBD的診斷標準[5](即PSG顯示REM期肌肉弛緩現象消失并伴異常的肢體或軀干運動)者69例，其中健康對照組患者24例，男18例，女6例，年齡59～69(65.0±4.31) 歲；PD組45例，男36例，女9例，年齡61～70(65.0±4.32)歲。2組在性別、年齡上比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 對患者及其配偶或陪伴者進行睡眠狀況詢問、RBD問卷篩查(RBDSQ)[5]。RBD問卷評分>5分者為臨床可能RBD，并符合國際睡眠障礙分類修訂版(ICSD．R)[6]的臨床最低診斷標準，即存在與夢境有關的異常運動，并詢問患者RBD首次出現的時間。在知情同意的條件下對受試者進行夜間多導睡眠監測(NPSG)。應用多導睡眠視頻腦電監測儀(NicoletOne，美國)進行多導睡眠監測(PSG)，連續2夜進行監測，第1夜為適應夜，第2夜為評價夜。PSG監測指標包括：視頻、音頻、腦電圖、血氧飽和度、口鼻氣流、腹式呼吸、心電圖、眼動電圖、下頜及肢體肌電圖。同時錄像監測睡眠的異常行為及活動，麥克風記錄患者的夢語及鼾聲。對符合RBD診斷標準患者的RBD表現形式及多導睡眠圖的特點進行分析，睡眠分期以30s為1幀。

1.3 觀察項目 以PD組患者與健康對照組患者的下頜位相性肌電活動密度和REM期肌肉弛緩現象來評估快速眼動期睡眠行為障礙。(1)下頜位相性肌電活動密度計算方法：將REM期每2s作為1個微單位，測定含有下頜位相性肌電事件的微單位數占整個REM期微單位數的百分比(下頜位相性肌電事件是指每次肌電活動爆發持續0.3～5.0s，波幅增高超過背景基線4倍的肌電活動[7]。(2)REM期肌肉弛緩現象評估方法：以REM期每20s為一時段，如果一個時段的緊張性下頜肌電活動超過50%則本時段為緊張性，反之為遲緩性(肌電波幅大于基線的2倍且大于10μV定義為緊張性肌電活動)[8]。

2 結 果

2.1 主觀睡眠調查PD組伴臨床可能的RBD者45例(75.0%，45/60)高于對照組的24例(40.0%，24/60)，差異有統計學意義(χ2=69.67，P<0．01)。PD患者中RBD出現早于PD癥狀的患者18例(40.0%，18/45)，早發于PD癥狀的時間為3～9年，中位數5.5年。

2.2 客觀睡眠監測RBD患者視頻下異常運動包括：上肢伸出抓握、揮動、軀體顫搐、扭轉、發笑、怒罵、喊叫，多數為非暴力動作，僅3例患者表現為暴力的擊打、蹬踢等動作。由于非暴力動作更為常見且患者常不被喚醒，因此監測后追問患者，其常沒有感知。將PD組中合并RBD者的PSG參數(REM期肌肉弛緩現象消失比例和下頜位相性肌電活動密度指標)與健康對照組相比較，2組之間的差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。說明下頜位相性肌電活動密度和REM期肌肉弛緩現象消失比例對RBD的診斷有重要價值。

表1 2組中合并RBD者REM期PSG診斷指標比較 (±s，%)

3 討 論

有研究顯示，絕大部分PD患者存在睡眠障礙問題，且隨著我國社會老齡化進程的加快, 帕金森患者睡眠障礙的發生率也顯著上升,對患者的生活質量產生嚴重影響，因此對帕金森病患者睡眠障礙研究意義重大[9～11]。RBD是一種異態睡眠，可以是特發性的，也可以繼發于某些神經系統疾病。近年來的研究發現RBD與突觸核蛋白病關系密切[12]，進而推測，RBD很可能是突觸核蛋白病的一種癥狀，甚至可能成為早期診斷及預測突觸核蛋白病的重要指標。突觸核蛋白病是好發于中老年人的神經變性病，只有中樞神經系統神經元的丟失累積達到一定程度，才會出現典型的臨床癥狀；而神經元退變是不可逆性的，如果能在神經元退變的亞臨床期找到具有診斷或預測價值的指標，則對指導應用神經保護劑具有重要的臨床意義。本研究結果顯示PD的RBD發生率明顯增多(75.0%)，高于對照組的40.0%。有文獻報道，RBD發生率在突觸核蛋白病中，MSA為90%，PD為38%～56%，DLB為80%[13]。本結果與其相近。到目前為止，RBD的病理生理機制尚不完全清楚，但有研究提示RBD的發生可能與橋腦被蓋部和延髓內側部變性有關[14]，也有相關研究提示RBD的發生可能與α-突觸核蛋白的聚集相關[15]，以上這些與PD等神經系統變性病的病理進程極為相似。相反，RBD很少出現于沒有α-突觸核蛋白異常沉積的神經系統變性疾病中，如阿爾茨海默病(AD)、額顳葉癡呆、皮質基底節變性、肝豆狀核變性和肌萎縮側索硬化癥等[16]。PD的主要病理改變是中腦黑質部多巴胺能神經元喪失。因此有學者提出，黑質紋狀體系統的多巴胺能功能障礙在RBD的發病中也發揮了重要作用，有文獻報道RBD患者給予多巴胺能藥物治療后患者的部分癥狀得到改善[17]。但也有觀察結果發現，晚期患者對多巴胺治療不敏感，致使運動癥狀改善不明顯，從而導致睡眠障礙加重。且睡眠質量與左旋多巴的使用劑量有關，劑量大者睡眠質量較差，這可能因為多巴胺對于睡眠—覺醒周期有明顯的影響[18]。Eisensehr等[19]利用IPT．SPECT發現RBD相比健康對照組IPT結合率下降，說明突觸前多巴胺能的缺陷。Postuma等[20]研究發現，隨著RBD病程的發展，出現神經系統變性病的比例也隨之增加，“特發性RBD”患者5年病程內發生神經變性病的風險為17.7%，10年為40.6%，而12年的風險則為52.4%，故對于絕大多數中老年人來說，孤立出現的RBD不應將其簡單視為睡眠障礙疾病，其可能對突觸核蛋白病的發生有提示作用。故此對中老年人出現的RBD應注意隨訪。同時，本研究結果顯示，PSG的視頻監測能顯著提高對RBD診斷的敏感性，本研究中PD病合并RBD的運動事件中非暴力性動作、發聲等遠較暴力性動作多見，且REM期的喚醒閾較高，絕大多數情況下患者不能被喚醒，是導致患者對RBD感知率低的重要原因，這與國外相關研究結果一致[21]。PSG監測對RBD的診斷有重要價值，PSG特征可作為診斷RBD的主要標準，其特征表現為REM肌弛緩消失和REM期運動的增多，RWA比例和REM期位相性肌電密度可能成為RBD診斷的敏感指標。

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Correlation study between Parkinson’s disease and REM sleep behavior

LIUShu,SUQingjie,HUANGRuping,CHENCong,WANGDesheng,LILi.DepartmentofNeurology,HainanProvincialNongkenGeneralHospital,Haikou570311,China

Objective To observe the occurrence rate, onset time and electrophysiological characteristics of REM sleep behavior disorder (RBD) in patients with Parkinson's disease, and to explore the relationship between RBD and Parkinson's disease.Methods According to previous survey of sleep quality and guide polysomnography (PSG) to observe the characteristics of sleep disorder. (1) Subjective sleep investigation: Parkinson's disease (PD) group of 60 cases, age matched healthy control group with 60 cases, asking sleep history to understand the proportion of RBD and time. (2) PSG: 120 subjects received PSG monitoring for 2 consecutive nights. To analyze the PSG characteristics of RBD patients with Parkinson's disease.Results The PD combined with RBD was 75.0%(45/60), which were significantly higher than those in healthy control group of 40.0%(24/60),the proportion of patients with RBD early than clinical symptom of PD was 40.0% (18/45). The PSG test showed that the main PSG characteristics in PD with RBD: Rapid eye movement (REM) sleep period, muscle loss of achalasia and systemic activity of skeletal muscle were increased, compared with the healthy control group, the difference were statistically significant (t=23.2,t=20.6,P<0.01).Conclusion The RBD rate is high in PD patients, part of RBD precede the classical motor symptoms appearance, which suggesting that RBD maybe the early manifestations of PD. The PSG is an diagnostic index of PD associated with RBD.

Parkinson’s desease; Rapid eye movement sleep behavior disorder; Polysomnography

海南省衛生廳醫學科研基金(No.瓊衛2011-70)

570311 海口，海南省農墾總醫院神經內科

2015-01-07)

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.009