分子動力學模擬技術

摘 要：分子動力學是一門多學科且交叉學科，是物理、數學、化學、生物和醫學的綜合技術。隨著計算機信息技術的發展和完善，計算機在生物化學，物理，醫學各個領域都實現了技術的革新，發展出計算生物學1、計算化學等多門新興學科，這些新技術和學科的發展革新使得科學家們可以成功的獲得在實驗技術上尚無法獲得或很難獲得的很多重要的，分子動力學模擬研究為科學研究提供了重要的參考、指導實驗、驗證某些理論和假設，從而降低試驗工作的盲目性。

關鍵詞：分子動力學 分子力場 分子動力學模擬

中圖分類號：O41 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2015）08（b）-0248-02

計算生物學的發展為科研工作者提供了全新的方法，不僅為實驗技術提供了理論依據和指導，也讓科研工作者獲得了實驗上無法或者是很難得到的重要實驗數據，很大程度上提高了科學研究工作的效率，加快科技產業進步的步伐。尤其是分子動力學模擬技術，這一技術的發展十分的迅速，它已經廣泛應用在各個學科領域中。分子動力學模擬技術實際上是計算機技術和理論物理學發展的結晶，它的理論和實踐依據已經相當地堅實，以下主要介紹該文采用的分子動力學模擬計算的理論原理和計算方法。

1 分子動力學模擬的理論基礎

1.1 分子力場

分子力場參數是分子動力學模擬的基礎，在我們使用的分子力場中是采用波恩-奧本海默近似的方法，波恩-奧本海默近似是分子力場的基礎在1923年，由波恩和奧本海默提出來。他們提出，分子力場是速度和精度的折中，將分子的含有的能量近似的看成是分子中原子坐標的函數，對于我們分析的生物大分子，因為在適當的尺度范圍內，計算的結果和量子化學幾乎是一樣的[1]。

分子力場是與兩部分參數有密切關系的：一是力場勢函數；二是勢函數的力場參數。我們根據不同的原子類型，選擇不同的力場參數，并采用不同的勢能函數，正確的力場參數設置是保證計算準確性的前提。力場參數一般包括原子的鍵長、鍵角、二面角、原子的電荷、范德瓦爾斯半徑、原子量、勢函數的系數、等。這些參數可由量化計算或實驗獲得。勢能函數是體系分子構象與能量關系的函數，不同力場需要用不同的勢函數來表示。而常用的立場分類見表1所示。

1.2 分子力學

在分子力場的作用下，通過一定的算法，找到體系能量最小的構象，也就是說分子力學是一種求能量最小的方法。在分子力場之下，分子內部的化學鍵的鍵長鍵角等都會自我調整，是其處于最自然的狀態，也同時使得非鍵相互作用處于能量最小的狀態，以此獲得原子的最佳分布[2]。

分子力學的一個重要的應用領域就是分子結構的優化，在理論物理的研究中，將能量最低的結構構象視為最穩定的結構構象，也就是在分子力場中，我們計算并找到這個能量最低點的過程稱為能量的最小化，能量最小化的過程我們一般采用一級微商算法。

這個方法主要是通常以原子的某一位置開始，通過漸漸的改變原子坐標，使的分子逐漸走向最低能量構象的分子力學方法，通過這一方法我們可以得到較為可靠的結果。一級微商算法主要包含了兩種算法，即最陡下降法與共扼梯度法。以下分別介紹這兩種方法。

第一種：最陡下降法。

最陡下降法（梯度下降法）是能量最小化的第一步，這一方法是運用梯度下降的方法來尋找能量的局域能量的極小值。最陡下降法方法是一種一次求導法，如果取與能量正梯度成比例的位移，說明達到能量的局域最大值。它在當前點取與能量負梯度（或者近似梯度）方向成比例的位移。這一方法的優點是優化幅度大，算法較簡單，它的缺點是搜索階段的步長大，收斂較慢，往往兩個相繼的移動方向是正交的，但是由于這一方法的優勢度大，即使一個較差的初始結構，常常也能得到局域最小值作為最小化的第一優化步驟[3]。

第二種：共扼梯度法。

共軛梯度法也是一種一次求導法。與最陡下降法不同，這種方法具有二次終止性。這種方法具有較快的收斂速度，不是僅選擇能量的負梯度方向，而是負梯度方向與上一次迭代方向的線性組合。缺點是分子的初始結構有比較高的要求，因此，我們采用最陡下降法為第一步能快速的獲取較好的局域最小結構，共軛梯度法為第二步能是優化盡快收斂。

1.3 分子動力學

Martin Karplus C是分子動力學的創始人，因其首創了分子動力學模擬軟件CHARMM軟件。由于他在分子動力學模擬方法上的突出貢獻，獲得了諾貝爾化學獎。分子動力學模擬是統計物理，同時又結合了數學、計算機、化學等多門學科的交叉和融合。這一方法已經作為一種十分重要的研究手段，廣泛應用到各個學科研究領域[4]。

分子動力學模擬的步驟主要包括了以下四步。

第一步初始構型確定，在我們模擬的生物大分子體系中，在模擬體系的要求是能量最低的構象，也就是結構最為穩定的構象，這一結構最為接近我們模擬系統的結構。為了達到這個目的，我們使用的是分子力學和量子力學的方法來優化模擬系統結構。方法是在起始的構象確定好之后，體系中的原子在溫度恒定的前提下，以玻爾茲曼統計部分速度，這一體系要求在各方向上的動量和為0，以此保證體系沒有發生位移，這樣確保在隨機的生成各個原子運動速度之后得到調整。

第二步平衡相，在第一步中己經確定的模擬體系，我們將進行平衡相的過程。在這個過程中，我們需要調節系統的溫度形態等各項參數[5]，同時需要判斷模擬體系是否己經達到平衡。

第三步生產相過程，經過第一步的初始結構確定和第二步的平衡相過程之后，我們將動力學模擬體系進入到生產相的過程中。在這個過程中，模擬體系中的分子和原子會以初始速度開始運動，體系中的原子的相互作用力可以讓我們計算出各個粒子的運動軌跡，接下來我們從這個過程中產生的粒子運動軌跡中抽取計算分析時所需要的數據和樣本的構象。

第四步將用動力學模擬軟件模塊來對計算結果進行進一步分析處理，得到相關重要數據。

2 結語

分子動力學模擬技術是一種確定論的熱力學計算方法，與其他方法相較而言，具有更高的準確性，有效性和實用性，在生物醫藥領域有著廣泛的應用。尤其是藥物的設計，目前根據虛擬受體和三維定量構象關系可以將已知的藥物參數和藥效擬合為一定的定量關系，以此為根據來尋找新的藥物[6]。在未來的20年將成為蛋白質和藥物設計突飛猛進的時期，一方面是研究方法的不斷更新，另一方面是蛋白質結構庫的不斷更新和擴大，各學科技術的進步將為生物醫藥領域提供更加強大的技術支持，為人類進一步了解和戰勝各種疾病帶來了希望。

參考文獻

[1]Al-Taie，O.，E.Al-Taie，W. Fischbach.Patients with Helicobacter pylori negative gastric marginal zone b-cell lymphoma （MZBCL） of MALT have a good prognosis[J].Zeitschrift Fur Gastroenterologie， 2014，52（12）：1389-1393.

[2]Christen ErikH，Karlsson Maria，K mpf Michael M，et al.A general strategy for the production of difficult-to-express inducer-dependent bacterial repressor proteins in Escherichia coli[J]. Protein Expression And Purification， 2009，66（2）：158-164.

[3]Schlegelova，J.，et al.Resistance to erythromycin of Staphylococcus spp. isolates from the food chain.VeterinarniMedicina，2008，53（6）：307-314.

[4]Zheng Jianting，Sagar Vatsala，Smolinsky Adam，et al.Structure and Function of the Macrolide Biosensor Protein， MphR（A），with and without Erythromycin[J]. Journal Of Molecular Biology， 2009，387（5）：1250-1260.

[5]Poole T L，Callaway T R，Bischoff K M， et al.Macrolide inactivation gene cluster mphA-mrx-mphR adjacent to a class 1 integron in Aeromonashydrophila isolated from a diarrhoeic pig in Oklahoma[J].Journal Of Antimicrobial Chemotherapy， 2006，57（1）：31-38.

[6]N.Noguchi，K.Takada，J. Katayama，et al.Regulation of transcription of the mph（A） gene for macrolide 2‘-phosphotransferase I in Escherichia coli： Characterization of the regulatory gene mphR（A）[J].Journal of Bacteriology， 2000，182（18）：5052-5058.