不對稱α—氨基化串聯反應在藥物合成中的應用

摘要：不對稱α-氨基化串聯反應，可用于合成許多具有生物活性和藥物活性化合物，對其進行合成方法的研究具有重要的理論意義和應用價值。本文總結了近年來比較經典的醛的不對稱α-氨基化串聯反應，通過將不對稱α-氨基化反應與其它反應串聯，可高效合成手性β-氨基醇，3，6-二氫噠嗪和去甲他汀類化合物等藥物合成中的關鍵中間體。

關鍵詞：α-氨基化反應；串聯反應；不對稱催化

不對稱催化C-N鍵形成在有機合成中備受關注，應用于有機化學的各個領域。其中，在羰基化合物的鄰位直接立體選擇性地引入氨基官能團，可以得到許多有價值的光學活性化合物，如α-氨基醛，α-氨基酸，β-氨基醇等。而手性胺催化劑通過與底物形成烯胺中間體，可以高效地實現醛和酮的不對稱α-氨基化反應，因而得到了廣泛的應用。

串聯反應是指多個反應合并成一步，是近年來有機合成研究的熱點。串聯反應具有簡化反應、簡化繁瑣的分離過程、將不穩定或有毒有害的中間體直接進行后續轉化的優點，因而不僅在催化學科中開創了一片新的領域，更是對社會環境有重要的意義。

不對稱α-氨基化反應參與的合成應用一般需要進行多步反應，而繁瑣的分離純化過程以及不穩定的反應產物α-酰肼醛可能會影響最終產物的產率。為了避免這種損失，更方便地得到具有生物活性的化合物，人們將α-氨基化反應與其他反應串聯起來，原位合成更復雜的活性物質。目前，不對稱α-氨基化反應參與的串聯反應報道很多。這些串聯反應為合成各種生物活性化合物和手性藥物的關鍵中間體提供了高效快捷的途徑，具有巨大的應用價值。本文將主要介紹近年來以醛為底物的α-氨基化串聯反應在手性化合物合成上的應用。

1不對稱α-氨基化-羥醛縮合串聯反應

2003年，Barbas等[1]報道了一鍋法進行醛的α-氨基化-羥醛縮合（aldol）反應得到含兩個手性中心的β-氨基醇。這種手性β-氨基醇存在于許多天然產物中，是合成天然產物和手性藥物的重要中間體。通過這種串聯反應，可以直接得到收率85%，高達99% ee和29：71 dr的β-氨基醇。該小組推測，酮與催化劑脯氨酸結合后，羧酸基團會與氨基醛上的氧形成分子內氫鍵，產生平面選擇性。由于氨基化產物消旋化速度要快于羥醛縮合速度，所以aldol反應是在酮與消旋的氨基醛中進行。這樣就導致 （R）-氨基醛參與反應時，手性面的選擇性會比脯氨酸催化簡單醛的aldol反應低。這是第一次觀察到醛上取代基會改變脯氨酸催化aldol反應的立體選擇性。

2不對稱α-氨基化-帕瑟里尼串聯反應

2006年，Schmidt等[2]報道了一種通過醛的不對稱α-氨基化反應與帕瑟里尼反應的串聯，直接合成多種去甲他汀類中間體的方法。L/D-脯氨酸催化α-氨基化反應后，通過聚苯乙烯-三乙醇胺除去過量的偶氮化物，再清除配體，然后直接與異腈化物，三氟乙酸，吡啶反應生成α-羥基-β-氨基的酰胺化合物，最高可得98%的產率，90：10的dr值。得到的產物再進一步脫保護，可以合成去甲他汀衍生物（天冬氨酸蛋白酶抑制劑的關鍵中間體）。

3不對稱α-氨基化-烷基化串聯反應

二氫噠嗪及其衍生物是天然產物中非常重要的結構單元。例如催產素拮抗劑環六勝肽L-365，209就包含兩個對映異構的脫氫哌嗪-2-甲酸結構[3]。二氫噠嗪類化合物的合成通常需要使用手性輔助試劑或手性原料[4]，而直接通過不對稱催化途徑的很少。2006年，Ley等[5]報道了不對稱α-氨基化與N-烷基化串聯的反應用于合成二氫噠嗪：氨基醛與乙烯磷鹽結合形成葉立德中間體，然后進行分子內環化得到手性的3，6-二氫噠嗪。作者以吡咯烷四唑為催化劑，二氯甲烷和四氫呋喃為溶劑，可獲得58～89%產率，69～99%ee值。

4不對稱α-氨基化-烯基化串聯反應

手性烯丙胺，如γ-氨基-α， β-不飽和酯，存在于多種天然產物中，可作為合成谷氨酸受體、生物堿、酶抑制劑[6]的關鍵中間體。光學純的γ-氨基-α， β-不飽和酯通常是由α-氨基醛的葉立德反應制得，然而葉立德反應易外消旋化的特點限制了其應用。為了獲得更高的對映選擇性，Sudalai等[7]發展了一種新的合成方法-α-氨基化/霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯（HWE）烯基化串聯反應，可得到80～88%的收率，92～99%的ee值。這類原料易得，操作簡單的串聯反應為高效合成γ-氨基-α， β-不飽和酯提供了新途徑。

5不對稱α-氨基化-科里-柴可夫斯基串聯反應

手性羥基吡咯烷類化合物是藥物合成中常用的結構單元[8]。2012年，Sudalai等[9]利用不對稱α-氨基化-科里-柴可夫斯基串聯反應，成功獲得高ee和dr的4-羥基吡咯烷衍生物。該串聯反應中的科里-柴可夫斯基反應機理與經典反應機理有所不同：锍葉立德對α-氨基醛親核加成后，電荷轉移將發生在氨基甲酸酯中的氨基和堿性含氧基團之間，從而進行分子內的親核取代形成五元環。

6結論

不對稱α-氨基化反應作為手性C-N鍵形成的主要反應之一，一直在合成生物活性物質的關鍵中間體上發揮著重要作用。而其發展到今天，已從單一的催化體系過渡到較復雜的串聯反應體系，用于發展更高效，環境更友好的方法合成各種具有生物活性的天然產物或藥物。本文總結了近年來不對稱α-氨基化反應參與的串聯反應的優秀成果，也證明了此類反應在藥物合成中的重要性。

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編輯/孫杰