IL—33在類風濕關節炎發病機制中的研究進展

摘要：白細胞介素33（IL-33）是IL-1家族的一個新的細胞因子。研究發現，IL-33因其促炎作用而在實驗性炎癥關節炎和人類風濕性關節炎的疾病過程中起重要作用。本文重在綜述IL-33的生物學特點，總結近年來IL-33在RA發病機制中的研究進展，討論IL-33靶向治療在自身免疫性疾病中的治療前景。

關鍵詞：類風濕性關節炎，IL-33/IL-33R，自身免疫性疾病

Advances on the Pathological Roles of IL-33 in RA

MU Si-jie，HONG Yu ，FAN Jia-jia

（Department of Nephropathy Rheumatology，Affiliated Hospital of Zunyi Medical College， Zunyi 563000， Guizhou， China）

Abstract：Interleukin-3（IL-33） ， a member of the IL-1 cytokine family， was recognized to perform as an inflammatory cytokine， exerted profound effects in human RA and experimental in flammatory arthritis. In this review， we discuss the biological features of IL-33 and summarize recent advances on the pathological roles of IL-33 in RA and discuss the therapeutic significance of these new findings.

Key words：Rheumatoid arthritis；IL-33/IL-33R；Autoimmune disease

類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜炎為基本病理改變的慢性系統性自身免疫疾病，眾多細胞因子參與其發病過程，隨疾病進展可出現進行性的關節破壞。其病因與發病機制迄今不明。TNF-α和IL-1受體阻滯劑已被應用于RA的臨床治療中，并取得了較滿意的療效。一些細胞因子拮抗劑尤其是抗TNF-α在治療RA時增加了感染的風險。于是，為RA找尋新的治療方法的研究一直在繼續。IL-33是IL-1家族的第11位成員，有報導稱RA疾病的活動性與IL-33有關[1] 。但IL-33如何在體內影響RA關節破壞的機制仍不明確。因此對IL-33的研究，或許能夠為RA提供一個新的治療方向。

1 IL-33/IL-33R的生物學功能

IL-33隸屬IL-1家族，IL-1家族包括IL-1α、IL-1β和IL-18 [2]。IL-33主要表達在平滑肌細胞、上皮細胞、成纖維細胞、樹突狀細胞和活化的巨噬細胞上。另外，IL-33在多種細胞類型中組成性的定位于胞核，比如II 型肺上皮細胞[3]。人的IL-33基因序列位于9號染色體（9p24.1）上，編碼的270個氨基酸多肽對應分子量為30kDa的蛋白質[4]。IL-33在結構上與IL-18和IL-1β相近，IL-18和IL-1β在調節免疫應答和炎癥反應時有極高的生物學活性，IL-33也有強大的免疫調節功能[3]。IL-18和IL-1β促進炎癥反應的發生以及調節和Th1相關的免疫應答，而IL-33使Th2細胞有關的細胞因子生成增多[2]。最初認為IL-33前體被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）切割成一個成熟的蛋白形式，從而獲得生物學活性[4]。后來的研究揭示caspase-1裂解IL-33后實際上導致了IL-33失活。另有報導稱，在細胞凋亡的過程中IL-33會被caspase-3和caspase-7裂解，其裂解產物沒有生物學活性 [5]。

IL-33的受體是T1/ST2（IL-33R），T1/ST2又被稱為IL-1RL1 [4]，它是由ST2和IL-1R輔助蛋白（IL-1R accessory protein ，IL-1RAcP）組成的異源二聚體分子 [4]。人類的ST2主要有3種亞型：ST2V，主要在胃腸道器官和脾臟表達；ST2L，僅在肥大細胞和Th2細胞表面表達；可溶性ST2 （solubleST2， sST2），表達在胚胎組織和成纖維細胞上[6]。IL-33與ST2結合后，隨即激活髓樣分化蛋白（myeloid differentiation factor 88 ，MyD88），進而調節IL-1相關激酶1（IL-1 receptor-associated kinase 1，IRAK1）、IRAK4介導的腫瘤壞死因子受體相關因子-6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）的活化，然后激活下游的有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK），MAPK再通過c-JUN氨基末端酶（JNK）活化核轉錄因子AP-1。TRAF6也可以激活核因子-κB（NF-κB）從復合物中釋放出來 [7]，并使 NF-κB 抑制細胞外信號調節激酶（ERK）、p38以及JNK磷酸化。這兩種途徑都可以誘導Th2相關細胞因子IL -4、IL -5以及IL-13的表達而介導Th2型免疫應答[8]。

2IL-33/IL-33R在過敏性疾病和自身免疫性疾病中的作用

IL-33在炎癥、感染和過敏性疾病導致的II型免疫應答的初始階段起重要作用[3，9]。在小鼠的肺和氣道中施加IL-33后可立即出現了過敏反應并加重小鼠對致敏原的反應 [9]。小鼠缺乏IL-33R不會對血吸蟲蟲卵抗原的刺激產生Th2型免疫應答，然而IL-33分泌缺陷的小鼠更易感染委內瑞拉園線蟲[3]。這種感染可誘導一類獨特的細胞出現，即自然輔助細胞（natural helper cells），自然輔助細胞被IL-33刺激后產生的IL-5和IL-13可以導致肺損傷，并在肺部出現嗜酸性粒細胞的浸潤[3]。缺乏IL-33R的小鼠會出現心肌肥厚和心臟纖維化等一系列病理改變，重組IL-33的應用抑制了IκB的磷酸化，并減少了心肌肥厚模型中心肌細胞的肥大和纖維化，這些現象表明IL-33在心臟中可能起保護作用[10]。另外，胞外IL-33R水平的的升高提示患者可能曾出現過心肌梗塞[10]。

IL-33和ST2 mRNA在系統性硬化（Systemtic Sclerosis，SS）患者病變的皮膚中表達升高[11]。用抗IL-33處理系統性硬化的小鼠（即實驗性自身免疫性腦脊髓炎experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）后發現，EAE小鼠脊髓中炎性細胞浸潤程度明顯降低，IL-17、IFN-γ在脊髓的表達量也隨之下降，并有效抑制了EAE小鼠的脫髓鞘病變[12]。IL-33與白塞病（Behcet's disease，BD）、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）等自身免疫性疾病也有相關性[13，14]。活動性BD患者的血清IL-33水平明顯高于非活動性的BD患者和健康對照組[13]。活動性BD患者較RA對照組表達較低水平的IL-33。與此相一致，AS患者的血清IL-33水平明顯高于健康對照組，并且IL-33與AS疾病活動指數相關 [14]。

3IL-33/IL-33R和RA

IL-33通過增加與自身免疫相關的炎癥介質的生成而參與到RA的發病機制中，這些炎癥介質包括促炎性細胞因子和趨化因子[15，16]。肥大細胞能高表達ST2，ST2與IL-33結合然后誘導與自身免疫相關的炎癥介質合成[4]。在野生型的膠原性關節炎（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠中，IL-33誘導骨髓來源的肥大細胞產生大量的促炎細胞因子（IL-1β、IL-6、IL-13）和趨化因子（MCP-1、MIP-1α），然而ST2-/-小鼠則不出現這一情況[15]。在RA患者成纖維細胞上，IL-33過度表達可以大幅上調由TNF-α誘導產生的IL-6、IL-8的生成[16]。經IL-33處理過的自身抗體性關節炎（autoantibody-induced arthritis ，AIA）小鼠有著更嚴重的臨床癥狀[17]，且 AIA小鼠關節和滑膜增生組織中單核細胞和多形核細胞浸潤增多，骨及軟骨侵襲破壞也隨之加重 [17]。然而，ST2-/-小鼠在經IL-33處理后其CIA的發生率和疾病嚴重度并未增加，促炎因子的生成也沒有增加。另外，予可溶性ST2-Fc融合蛋白或抗ST2單抗治療小鼠后，CIA小鼠發生率減低，而用IL-33處理小鼠則出現疾病加重[15]。sST2可作為一個誘餌受體阻止ST2與IL-33相互結合[18]。用sST2 處理CIA小鼠，發現其引流淋巴結中的IL-17、TNF-α、IL-10降低，踝關節中的RANKL、TNF-α等也隨之減少[8]。這表明IL-33必須依賴ST2才能在RA的發生中發揮致病作用。

有研究指出RA患者血清和滑膜液中的IL-33水平顯著升高，且與RA自身抗體的產生及疾病活動性相關，提示IL-33可能參與調控RA自身抗體的生成[1]。 RA的自身抗體可用于疾病的診斷和判斷預后，所以可以認為滑膜液和血清IL-33升高在RA中可能預示著預后不良。滑膜液中高水平的IL-33在RA患者中可被視為疾病活動性的敏感標記物，滑膜液和血清IL-33表達的相關性提示IL-33在RA局部的炎癥發展中起重要作用[1]。

4總結

最初認為IL-33是Th2型細胞因子介導的宿主防御反應和Th2型過敏性疾病的關鍵細胞因子，后來發現IL-33可作為促炎因子在不同免疫應答中發揮多種生物學功能。目前從小鼠模型和人身上得到的研究結果可以部分的解釋IL-33在RA發病機制中所起的作用。然而，關于IL-33在疾病發病機制中作用的研究主要是在小鼠模型上進行，動物關節炎模型與人類關節炎疾病之間存在一定的差異。因此，從動物模型中得出的結論應僅限于動物模型，直到它們在人類關節炎病變中得到證實才能進一步應用于臨床。同時，我們也應注意到在炎癥相關性動脈粥樣硬化癥引起的組織損傷的過程中IL-33是減少的，而且IL-33在心臟中可能起保護作用。由此推測在患者中阻斷IL-33/ST2通路可能會產一些生非預期后果。因此采用調節IL-33/ST2通路作為治療策略時仍需謹慎。

RA與其它自身免疫性疾病的免疫發病機制一樣，在疾病的發生中都以產生一些促炎的細胞因子和趨化因子為特點。因此， IL-33靶向治療在過敏性疾病和自身免疫性疾病中都有廣泛的治療前景。所以深入了解IL-33/ST2的生物活性及其下游信號傳導通路，全面探索IL-33的生物學功能和與其有關的炎癥分子的產生和功能機制，有助于更好的去理解IL-33/ST2及其通路，并進一步為IL-33的靶向治療提供依據。

參考文獻：

[1] Mu R， Huang HQ，Li YH，et al.Elevated serum interleukin 33 is associated with autoantibody production in patients with rheumatoid arthritis[J].J Rheum，2010：2006-2013.

[2] Arend WP， Palmer G， Gabay C，et al. IL-1，IL-18， and IL-33 families of cytokines[J].J Immunol Rev，2008，223：20-38.

[3] Yasuda K， Muto T， Kawagoe， T Matsumoto， et al. Contribution of IL-33-activated type II innate lymphoid cells to pulmonary eosinophilia in intestinal nematode-infected mice[J].J Natl.Acad，2012，109：3451-3456.

[4] Schmitz J， Owyang A， Oldham E， et al.IL-33， an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines[J].J Immunity，2005，23：479-90.

[5]Cayrol C， Girard J. P. The IL-1-like cytokine IL-33 is inactivated after maturation by caspase-1[J].J Natl Acad，2009，106，9021-9026.

[6]Trajkovic V， Sweet MJ， Xu D，et al. T1/ST2： an IL-1 receptor-like modulator of immune responses[J].J Cytokine Growth. Factor. Rev，2004，15：87-95.

[7]Kakkar R， Lee RT. The IL-33/ST2 pathway： therapeutic target and novel biomarker. J Nat Rev Drug Discov 2008；7：827-40biomarker[J].Nat Rev Drug Discov，2008，7：827-40.

[8]Palmer G， Talabot-Ayer D， Lamacchia C， et al. Inhibition of interleukin-33 signaling attenuates the severity of experimental arthritis[J].J Arthritis Rheum，2009，60：738-49.

[9] Louten J， Rankin A L，Li， Y，et al. Endogenous IL-33 enhances Th2 cytokine production and T-cell responses during allergic airway inflammation[J].J Immunol，2011，23：307-315.

[10]Sanada S，Hakuno D，Higgins L J，et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system[J]. J Clin Invest，2007，117：1538-1549.

[11]Manetti M， Ibba-Manneschi L， Liakouli V，et al. The IL-1-like cytokine IL-33 and its receptor ST2 are abnormally expressed in the affected skin and visceral organs of patients with systemic sclerosis[J].J Ann Rheum Dis，2010，69：598-605.

[12]Li M， Li Y， Liu X， et al. IL-33 blockade suppresses the development of experimental autoimmune encephalomyelitis in C57BL/6 mice. J Neuroimmunol.2012；247：25-31.

[13]Hamzaoui K， Kaabachi W， Fazaa B， et al. Serum IL-33 levels and skin mRNA expression in Behcet's disease[J].J Clin Exp Rheumatol，2013：1-9.

[14]Li XL， Lin TT， Qi CY， et al.Elevated Serum Level of IL-33 and sST2 in Patients With Ankylosing Spondylitis： Associated With Disease Activity and Vascular Endothelial Growth Factor[J].J Investig Med，2013，61（5） ：848-51.

[15]Xu D， Jiang HR， Kewin P ， et al. IL-33 exacerbates antigen-induced arthritis by activating mast cells[J].J Natl Acad，2008，105：10913-10918.

[16]Kunisch E， Chakilam S， Gandesiri M， et al. IL-33 regulates TNF-alpha dependent effects in synovial fibroblasts[J]. J Mol Med，2012，29：530-540.

[17]Xu D， Jiang HR， Li Y， et al. IL-33 exacerbates autoantibody-induced arthritis[J].J Immunol，2010，184：2620-2626.

[18]Hong YS， Moon SJ， Joo YB， et al. Measurement of interleukin-33 （IL-33） and IL-33 receptors （sST2 and ST2L） in patients with rheumatoid arthritis[J].J Korean Med Sci ，2011，26：1132-1139.

編輯/康潔