多索茶堿與左氧氟沙星聯合致精神障礙1例分析

1臨床資料

患者66歲女性，因\"意識恍惚，思維混亂、坐臥不安、晝夜不眠1d\"入院。既往\"慢性阻塞性肺疾病\"病史20余年，5d前再發，咳嗽、咳痰明顯，當地衛生室輸液治療6d，應用：左氧氟沙星（levofloxacin LVFX）0.4 ivdrip qd，多索茶堿（doxophylline Dox）0.4 ivdrip qd。用藥4d后出現遺忘明顯，對剛剛發生的事情不能回憶。當時尚能交流，思維正常。繼續治療2d，上述癥狀亦隨之加重，開始出現意識恍惚，躁動，無法溝通、交流，牙關、肢體不自主顫動，坐臥不安、晝夜不眠，多次欲抓撓他人。入院查體：P 106次/min R28次/minBP145/86mmHg。意識恍惚，思維混亂，眼球見快速旋轉性震顫，各方向活動無配合，雙肺呼吸活動度對稱一致，雙肺呼吸音粗，無明顯干濕羅音。心前區無隆起，心率106次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。四肢肌張力正常，肌力不配合，雙下肢見陣發性肌束震顫，無病理征及腦膜刺激征。血常規：WBC15.8×109/L，NE13.5×109/L，ESR79mm/h。血氣分析：PH7.48，PCO2：35.00mmHg，PO2：95.00mmHg，AB：26.10mmol/L，BE：3.70mmol/L。腦電地形圖：廣泛中高波幅三相波。Dox濃度：76μg/ml。入院后考慮為Dox中毒所致精神障礙，給予阿莫西林克拉維酸鉀抗感染，醒腦靜、苯巴比妥、氯丙嗪、還原性谷胱甘肽、維生素C、維生素B6、卡馬西平等藥物，治療10d，精神緊張、亢奮等癥狀好轉，可簡單交流，出院。

2討論

左氧氟沙星屬于三代喹諾酮類藥物，作用機理為通過抑制細菌DNA螺旋酶活性，防止細菌DNA的復制，進而起到抗菌的作用。該藥物用于治療，在臨床上的不良反應主要是消化道不良反應，包括腹瀉、便秘、厭食和惡心等，但發生率較低，通常患者可耐受。此外還可能誘發中樞神經系統毒性，程度較輕，則患者出現頭暈、頭疼等，如果情況嚴重，則患者可能出現意識模糊和精神異常等。老年患者服用喹諾酮類藥物，精神異常的發生率比較高。

Dox是一種用于呼吸系統疾病的新型黃嘌呤類藥物，是一種新型甲基黃嘌呤的衍生物，可直接作用于支氣管，通過抑制平滑肌細胞內的磷酸二酯酶等作用，松馳支氣管平滑肌，從而達到抑制哮喘的作用。多索茶堿常見的臨床不良反應包括上腹部疼痛、嘔吐、惡心，以及高血糖、尿蛋白、呼吸急促、心動過速等，過量服用可誘發心律失常、陣發性痙攣等。而在精神方面的癥狀，主要是精神亢奮、失眠、頭疼和譫妄等。不過，多索茶堿的治療效果是氨茶堿的10～15倍，而其不良反應率也高達19.6%。左氧氟沙星（l LVFX）以其更高的抗菌活性和藥動學方面優點而在臨床廣泛應用。據一項LVFX和Dox聯合應用的藥動學研究顯示，Dox與LVFX合用時藥動學符合二房室模型曲線，其血藥濃度明顯高于單用Dox。本例患者在聯合應用第4d后即出現精神癥狀，考慮為多索茶堿與左氧氟沙星聯合應用，導致茶堿濃度升高所致。

多索茶堿與左氧氟沙星誘發精神障礙的機制，根據臨床觀察，后一種藥物致使患者出現中樞神經系統反應異常，通常造用藥5d后，且大部分為老年患者。臨床患者出現精神癥狀的原因，大致包括以下幾個方面：①這類藥物與偶遇組織滲透性、脂溶性強，且腦脊液中濃度高，可一直腦組織內的GABA與受體的結合，致使中樞神經系統的興奮度增加，誘發一系列的神經系統癥狀；癥狀與用藥劑量正相關。②老年患者腎臟功能降低，藥物代謝所需時間長；③可能與用藥途徑有關，口服用藥、局部用藥發生率均低于靜脈用藥發生率；④老年患者的主要器官功能降低，而且還存在不同程度的腦動脈硬化或者腦萎縮。而一些學者認為，直接刺激內源性兒茶酚胺釋放作用于茶堿中樞神經系統不良癥狀也有一定的關系。

目前，多數學者認可多索茶堿血藥濃度10μg/ml范圍內治療有效，20μg/ml以上為中毒濃度。一旦出現中毒癥狀，應立即停藥，應用促代謝藥物。在中毒跡象和癥狀完全消失后，血藥濃度恢復至正常范圍，仍可繼續使用。藥物聯合方面：①明確能導致茶堿濃度升高的藥物：氟喹酮類藥物如伊諾沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、氟羅沙星及其他黃嘌呤藥物或黃嘌呤類似物。②明確能降低茶堿血藥濃度藥物：β受體激動劑如沙丁胺醇、特布他林，此外異丙腎上腺素、卡馬西平、利福平、速尿均可顯著降低其血藥濃度。③可能降低血藥濃度的有：苯巴比妥和苯妥英鈉、麻黃堿、大環內酯類等。④其他：肝功能異常、肺心病提高茶堿血藥濃度，嗜煙則降低茶堿濃度。臨床上對多索茶堿應用應視個體病情選擇最佳劑量和用藥方法，其血藥濃度可受藥物、疾病、嗜好等多因素影響，因此茶堿血藥濃度監測對提高其使用的安全性和有效性具有重要的意義。

綜上所述，慢性阻塞性肺病的常用藥物為茶堿類藥物與喹諾酮類抗生素，藥物聯用的現象比較多。為了減少藥物聯用時患者的不良臨床癥狀發生率，需提高用藥警惕性。給予老年患者多索茶堿時，可是當減少劑量或延長用藥間隔，以降低不良反應發生率。

參考文獻：

[1]黃顯，許建華，方令平.喹諾酮類藥物對茶堿藥動學的影響[J].中國醫院藥學雜志，2002（02）：103-104.

[2]李朵璐，闞全程.左氧氟沙星對多索茶堿在健康人體內藥動學的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2008（09）：680-684.

[3]韓方義，黃民強.氨茶堿致心律失常55例分析[J].臨床肺科雜志，2008（12）：1562.

[4]邱淑佳，丁惠昌.多索茶堿引起精神錯亂3例[J].臨床肺科雜志，2010（05）：744.

[5]嚴寓均.多索茶堿不良反應1例[J].臨床合理用藥，2011（5B）：20.

[6]袁雅冬，趙芳.左氧氟沙星對慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的多索茶堿血藥濃度的影響研究[J].中國藥房，2012（34）：3206-3208.

[7]牛曉霞，丁保清.左氧氟沙星聯用多索茶堿致精神錯亂的病例分析[J].中國現代藥物應用，2013（18）：171-172.

[8]楊良芹，金桂蘭.左氧氟沙星與多索茶堿聯用引起中樞神經興奮、失眠1例[J].中國醫院用藥評價與分析，2013（7）：671-672.編輯/申磊