慢性阻塞性肺疾病外周骨骼肌功能障礙的研究新進展

摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD），不僅僅是一種局限于氣道和肺部的疾病，而是一種可以累及肺外各器官的全身疾病，特別是骨骼肌功能障礙，嚴重影響患者的生活質量，骨骼肌功能障礙的機制與全身性炎癥反應及營養不良、內分泌紊亂、氧化應激等有關，近年發現β烯醇化酶參加了肌肉萎縮的發生，但具體機制尚不清楚，這一機制可能為COPD 防治提供新的策略。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病；骨骼肌功能障礙；骨骼肌萎縮

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD），不僅僅是一種局限于氣道和肺部的疾病，而是一種可以累及肺外各器官的全身疾病。COPD的全身性效應（肺外表現）主要表現為骨骼肌萎縮及無力（SMW），骨骼肌功能失調（SMD[1，2]；營養不良及體重減輕；軀體構成改變（表現為骨骼肌纖維轉換、骨骼肌氧化代謝表型改變等）；骨質疏松、情緒異常、睡眠差等[3，4]；其中骨骼肌功能障礙尤為突出[2，3]。這些肺外病變進一步導致肺功能的下降[5]、生活質量的下降、死亡率的增加，從而影響患者的預后，而骨骼肌萎縮近年來更被認為與COPD病死率密切相關，外周骨骼肌功能下降作為其主要表現之一，常始于COPD疾病的早期，不僅是患者日常活動受限和生活質量下降的主要原因之一，同時也是影響COPD 嚴重程度的重要因素之一。目前COPD骨骼肌功能障礙的發病機制尚不明確，因此，對COPD患者骨骼肌功能障礙發生機制的探索，有可能為防治COPD提供新的途徑。

1 COPD患者與外周骨骼肌功能障礙

近年來越來越多的研究發現，在運動受限的COPD患者中，約40%患者的肺功能并沒有嚴重受損，而表現為明顯的骨骼肌功能障礙。COPD患者在疾病進展中常伴有不明原因的體重下降，導致其運動受限，特別是中到重度患者外周骨骼肌普遍存在不同程度的肌萎縮，表現為肌力、耐力的下降及易疲勞。Cochrane WJ等發現體重丟失直接影響愈后，營養不良不僅與病死率相關，而且直接導致外周骨骼肌功能失調；運動耐力降低；健康相關生活質量降低。

2 外周骨骼肌功能障礙的特征

人體骨骼肌纖維分為兩種類型：需氧Ⅰ型纖維和厭氧Ⅱ型纖維，又可分為純Ⅰ、Ⅱa、Ⅱx纖維和異構體共存的混合纖維（其共存形式多為Ⅱa/Ⅱx、Ⅰ/Ⅱa）。當纖維類型Ⅰ→Ⅱa→Ⅱx發生轉變時，需氧Ⅰ型纖維減少，以及Ⅰ型、Ⅱa型纖維線粒體數目和氧化酶含量減少，使肌肉氧化代謝能力下降，導致肌肉耐力下降；厭氧Ⅱx型纖維的增加，肌肉塊的消耗，引起肌肉強度的下降。大量的研究表明，COPD患者骨骼肌Ⅰ型纖維的數量明顯減少，Ⅱ型纖維的成分增加，肌萎縮的過程中發生了纖維類型的轉變Ⅰ→Ⅱ。Gosker HR等人的研究還表明，肌萎縮對Ⅱa/Ⅱx型肌纖維和Ⅱx型肌纖維是特異的，COPD患者的Ⅱa/Ⅱx和Ⅱx型肌纖維都萎縮了。Allaire等以外周骨骼肌收縮時的生物電活動來測定其易疲勞性，將股四頭肌在 60%的 股四頭肌最大收縮力下的等長收縮不再持續的時間定為疲勞時間（time to fatigue，Tf），結果發現Tf明顯縮短，等長收縮耐力下降，且下降程度與其易疲勞性正相關，而與其中I型肌纖維數量及肌肉中氧化酶活動成反比。這些研究表明COPD患者骨骼肌在功能、結構、代謝方面已經發生了改變。

3 COPD患者發生骨骼肌功能障礙的相關分子生物學機制

近年來人們對COPD骨骼肌功能障礙進行了大量的研究，提出了多種觀點，例如：全身性炎癥反應、營養不良、肌肉消耗、廢用性萎縮、應用糖皮質激素等等，但任一種理論均不能完全解釋COPD患者SMD的發生。

3.1全身性炎癥反應 COPD是一種慢性炎癥反應性疾病，包括氣道炎癥及全身炎癥，其均是導致疾病進展的原因。COPD可以出現全身炎癥和骨骼肌功能不良。全身炎癥反應表現為全身氧化負荷異常增高、循環血液中細胞因子濃度異常增高以及炎癥細胞異常活化等；骨骼肌功能不良表現為骨骼肌質量逐漸減輕等。在COPD急性加重期中，患者外周血中炎癥因子和急性階段反應物rTNF-a、IL-6、IL-8、C反應蛋白（CRP）、脂多糖黏蛋白、Fas、Fas配體等]較穩定期明顯增加，引起全身性炎癥反應，CRP的升高可增加基礎代謝率從而增加骨骼肌的消耗。體內許多細胞因子通過增加肌肉蛋白質的分解代謝參與COPD患者SMD的發生，尤其是慢性系統性炎癥因子如：TNF-a、IL-6、IL-8等，可使分解代謝增強，耗能增加，蛋白降解增加、合成減少，進而導致COPD患者骨骼肌萎縮；國外學者Testelmans D等研究發現轉化生長因子家族的新成員肌抑制素，其主要功能是抑制肌肉的生長代謝，COPD患者的膈肌和股四頭肌中的肌抑制素呈高表達，這表明肌抑制素有望成為干預COPD患者SMD的靶點。

3.2營養不良 COPD患者營養不良主要的臨床表現是不明原因的體重減輕，尤其是在重度和慢性呼吸衰竭的患者。營養不良作為COPD肺外效應的主要表現之一，與COPD患者SMD的發生密切相關，營養不良與其他導致骨骼肌萎縮的因素相互作用，共同參與SMD的進展。營養不良合并肺氣腫的患者可出現總的肌力下降，肌肉萎縮。這種患者盡管肺功能下降不顯著，但其運動耐力下降。

3.3內分泌紊亂 瘦素是脂肪細胞合成釋放的蛋白，能調節食欲和能量的動態平衡，瘦素水平與COPD患者的促炎性狀態及飲食攝入有關。在低體重COPD患者瘦素水平比健康對照組者低，提示血循環中瘦素水平對患者體重減輕起到一定作用。Hansel等研究發現，血清瘦素受體多態性與肺功能下降及骨骼肌萎縮有關，血清瘦素受體被認為是COPD新候選基因。此外有學者發現COPD患者在急性加重期存在胰島素抵抗，穩定期未發現胰島素抵抗，這就提示COPD患者骨骼肌萎縮與體內存在胰島素分泌不足或胰島素抵抗有一定的關系。

3.4氧化應激 氧化應激是指當體內總的活性氧族的生成超過機體抗氧化能力的一種狀態。活性氧族主要包括：氧自由基（超氧陰離子、羥自由基等），非自由基含氧物（單線態氧、過氧化氫、激發態氧、脂質過氧化物等）。活性氧族可致肌漿網氧化損傷、肌纖維膜調節蛋白肌絲的損傷。肌絲氧化損傷是通過鈍化肌絲對于鈣的激活作用，這種機制可導致肌無力而無明顯的蛋白丟失。通過環氧合酶途徑產生活性氧族可能間接損害神經肌肉傳遞。呼吸的氧耗量增加和周圍骨骼肌效率下降共同增加氧自由基的毒性作用。氧化應激可以加重氣道的炎癥反應，使氣道中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等聚集，并釋放許多細胞因子。氧化應激損害呼吸道纖毛黏液清除系統，使局部的免疫功能受損，易發呼吸道感染，形成惡性循環，最后加重氣流受限。呼吸系統不僅是氧化應激的主要靶器官，ROS可以隨著血液循環分布于全身各臟器，同時作為人體最大體積一種器官組織-肌肉組織，同樣也是氧化應激的\"受害者\"，COPD患者骨骼肌組織的氧化應激明顯增加，且這種局部的組織氧化應激的增加，會導致其活動能力和活動耐力下降。國外學者wust Rc研究發現骨骼肌的氧化應激增加可以顯著影響肌膜上的鈉/鉀泵功能、肌質網功能、肌球蛋白ATP酶功能以及肌細胞中線粒體的呼吸功能，最終可導致骨骼肌萎縮及肌纖維類型的轉換。

3.5 β烯醇化酶 Gosker HR等人的研究發現肌萎縮對Ⅱa/Ⅱx型肌纖維和Ⅱx型肌纖維是特異的，COPD患者的Ⅱa/Ⅱx和Ⅱx型肌纖維都萎縮了。很多肌活檢的免疫細胞化學和組織化學分析法證明β烯醇化酶是從厭氧Ⅱ型纖維中提取出的，而不是需氧Ⅰ型纖維。這說明β烯醇化酶與易萎縮的Ⅱ型肌纖維密切相關。調控β-烯醇化酶的基因是ENO3基因，位于17號染色體上，17pter-p11。β亞基有兩個異型體：β-L，46KDa和β-H，45KDa，它們的存在形式是β-L，β-H或β-L+β-H。β亞基的兩個異型體，其RNA轉錄物水平不同。GenBank中提到，ENO3基因的突變與糖原儲積病有關。但國內外尚未見ENO3基因多態性與COPD骨骼肌β-enolase mRNA以及蛋白表達關系的研究報道。

4 總結與展望

COPD不僅是肺部疾病，而且是一種全身性疾病，COPD患者骨骼肌功能障礙的發生是多個因素聯合作用的結果，其具體機制有待進一步深入。我們可對COPD患者和對照組采取下肢骨骼肌樣本，觀察ENO3基因多態性與COPD骨骼肌β-enolase mRNA 以及蛋白表達之間的關系，以尋求COPD骨骼肌萎縮發病的機制和新防治策略，為COPD患者提供更好更全面的治療，改善預后，提高生活質量。

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編輯/哈濤