來氟米特治療活動期強直性脊柱炎的療效及安全性分析

強直性脊柱炎（AS）主要侵及中軸關節及韌帶附著點，致殘率高。傳統的治療藥物甲氨蝶呤（MTX）存在為消化道潰瘍、肝毒性及白細胞減少等[1]，而來氟米特（leflunomide，LEF）的作用機理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，目前已被成功地用于治療類風濕性關節炎[2]，并取得滿意療效。為進一步探索治療AS的新途徑，我們對LEF治療活動性AS的療效性及安全性進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年2月～2015年2月住院診治的45例活動性強直脊柱炎患者，女性4例，男性41例，平均年齡22.9歲。排除標準：治療前3個月內服用甲氨蝶呤及糖皮質激素者，3年內有生育計劃，年齡≥50歲或<16歲，伴有腎病、高血壓，脊柱完全融合、強直者。所有研究對象均志愿簽署知情同意書。

1.2 LEF治療方案 體重<50kg者，初始劑量40mg/d×3，3d后調整為40mg/w，頓服；體重>50kg者，起始負荷量50mg/d×3，3d 后調整為50mg/w，頓服。若ALT、γ-GGT較前次化驗升高>25%，或末梢血WBC<3.0×109/L者，則予停用LEF；若ALT、GGT升高<20%，在保肝治療的基礎上繼續服用LEF。

1.3評價指標 分別于LEF 治療前，治療后3、6和12個月行Bath 強直性脊柱炎活動性指數（BASDAI）[3]評分、血沉（ESR）及骶髂關節CT檢查評級。

1.4觀察不良反應 LEF治療前，治療后6個月內每月化驗肝功、血常規、腎功及尿沉渣；治療6～12 個月內每2個月化驗上述指標。密切觀察如口角炎、脫發、胃腸道潰瘍、嘔吐、皮疹、肝功異常、腎功異常等不良反應。

1.5統計學處理 分別于治療前與治療后3個月、3個月與6個月、6個月與12個月的BASDAI及ESR的比較，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

12個月成功隨訪患者共40例，其中1例自動撤除治療，2 例因經濟因素改服甲氨蝶呤，2例因嚴重不良反應而停止治療。

2.1 治療前與治療后3個月，3個月與6個月、6個月與12個月比較，BASDAI及ESR均明顯好轉（P<0.05），見表1。

2.2 隨訪至12個月時，在3、6、12個月的骶髂關節CT檢查評級對比無加重。

2.3 LEF相關不良反應中，存在輕度的口腔潰瘍及ALT及GGT升高，給予對癥處理后恢復正常；末梢血白細胞<4.0×109/L，后復查恢復至正常；2 例高血壓，口服硝苯地平后血壓恢復正常；1例服用3w后出現明顯的不適，但化驗肝功、血常規、尿沉渣及腎功均正常。

3 討論

目前尚無確切的、有效的強直性脊柱炎治療方案。作為新型的免疫抑制劑，LEF在體內活性代謝產物是A771726，能抑制活化淋巴細胞的增殖，抑制增生分裂細胞的酪氨酸激酶和二氫乳清酸脫氫酶的活性，抑制TNF-κB依賴的相關基因表達和TNF-κB的活性。在LEF與安慰劑治療類風濕關節炎的隨機、多中心、雙盲臨床研究中，JOSEF等學者發現LEF與安慰劑的療效比較有顯著的差異，且低于MTX及其它慢作用藥相關的不良事件[4]。

LEF治療活動性強直性脊柱炎是一個創新的臨床課題。本研究發現，BASDAI及ESR 均有明顯的改善（P<0.05），CT前后對比無加重，不良反應較輕，提高療效的同時能減輕患者的經濟負擔。HAIBEL等[5]研究報道以LEF治療活動性強直性脊柱炎30例，治療6個月后療效對比無統計學意義，但對伴有周圍關節炎的AS效果較好，同時也發現到LEF的治療并非適用于所有的AS患者。更多的研究報道，一部分受累關節如腰椎、髖關節、頸關節已強直致失去功能的患者，其BASMI很難降至正常。

綜上所述，LEF在治療活動性強直性脊柱炎中有教好的療效及安全性。當然，研究結論還有待于在不同年齡段的初治AS中加以進一步證實。

參考文獻：

[1] DANIEL O CLEGG， MICHAEL H WEISMAN. Comparison of Sulfasalazine and Placebo in the Treatment of Ankylosing Spondylitis[J].Arthritis Rheumatism， 2013， 12（39）： 2004- 2012.

[2] H HAIBEL， M RUDWALEIT， J BRAUN， et al. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis， 2014， 64（11）： 124- 126.

[3] MANNA SK， AGGARWAL BB. Immunosupressive leflunomide metabolite TNF- dependent nuclear factor- κB activation and gene expression[J].J Immunol， 2009， 162（9）： 2095- 2102.

[4] VAN DER LINDEN S， VALKENBURG HA. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis[J].Arthritis Rheumatism，1984， 27（4）： 361- 368.

[5] 崔太根， 侯凡凡. 來氟米特聯合糖皮質激素治療增殖型狼瘡性腎炎的多中心對照臨床試驗研究[J]. 中華內科雜志，2005，44（9）： 672- 676.

編輯/馮焱