國產唑來膦酸治療腫瘤高鈣血癥多中心Ⅱ期臨床觀察

摘要：目的 針對國產唑來膦酸治療腫瘤高鈣血癥所具備的療效和安全性進行一系列的分析及核查。方法 回歸19例腫瘤高鈣血癥患者的臨床資料。運用多中心和開放臨床的方式進行適用于19例腫瘤高鈣血癥患者進行唑來膦酸4.5mg靜脈注射17min進行治療，并且在27d內對其血鈣變化及不良反應進行研究。結果 本組19例患者中，校正血鈣降至正常的為有效的緩解率，即100.00%，其中緩解的中位長達25.30d，具有有效效果的中位時間達5.17d。有中輕度發熱的不良反應癥狀。結論 通過對腫瘤高鈣血癥患者注射國產唑來膦酸，患者的病癥得到有效緩解，不良反應發生率低，值得廣泛應用。

關鍵詞：腫瘤高鈣血癥；國產唑來膦酸；Ⅱ期臨床觀察

腫瘤高鈣血癥多是由嚴重的晚期腫瘤導致的并發癥[1]，該并發癥的發病率為腫瘤患者的5%～10%，在乳腺癌、多發性骨髓癌、胃癌以及肺癌中最為常見。應當積極主動的去進行診治，否則患者的生命則可能受到威脅。而在腫瘤高鈣血癥的治療方法中，雙磷酸藥物無疑是抑制患者破骨細胞活性的最佳藥物。在相關臨床的研究中發現，在抑制破骨細胞活性能力上可以達到帕米膦酸二鈉50～100倍的唑來膦酸可以令患者的破骨細胞活性得到有效地控制。在臨床應用治療中能夠起雙強效作用應對腫瘤高鈣血癥，而我國的國產唑來膦酸也對Ⅱ期臨床試驗進行了一系列的研究，現報道如下

1資料與方法

1.1一般資料 擇取2013年1月～2014年1月在我院接受治療的19例腫瘤高鈣血癥患者患者，其中男性為15例，女性為4例。年齡在25～68歲，平均年齡（43.16±4.25）歲。選取細胞學證實惡性腫瘤和帶有病理的19例患者進行首次唑來膦酸治療；血清鈣的校正值均≥2.75mmol/L，血鈣校正的平均水平為（3.03±0.27）mmol/L；而其心電圖和血象肝功能均呈現正常狀態，血Cr≤400umol/L；預存生命期最少3個月；19例全部自愿配合治療。

排除標準：①患有高鈣血癥的患者（由非惡性腫瘤所引起）；②對二磷酸鹽類藥物產生抗體的患者；③血肌酐存在異常的患者（Cr≤400umol/L）；④孕婦和哺乳期婦女；⑤1個月內因腫瘤高鈣血癥接受過其他二磷酸鹽治療；⑥3d內使用降鈣素治療；⑦近期內使用影響骨代謝藥物如光輝霉素、降鈣素、硝酸鎵治療者；⑧1個月內因其他原因接受過其他二磷酸鹽治療；⑨嚴重脫水者。

1.2治療方法 本實驗的研究方式采用的是非隨機、多中心開放的方式，3d內對符合入組的患者進行了國產唑來膦酸4mg聯合生理鹽水5ml的注射，注射時間為15min。如有患者在治療1月后出現高鈣血癥發癥的情況下，給予二次或多次本方案的持續治療。但切記兩次治療之間最少相隔27d。

1.3觀察指標及療程的標準性 入組前3d對基線檢查結果進行確認并在入組當天對血清校正鈣=血鈣濃度（mmol/L）-[0.02×白蛋白（g/L）]+0.80），血鈣、血磷和白蛋白于靜滴唑來膦酸進行的抽血檢驗，由于高鈣血癥為腫瘤急癥，滴注唑來膦酸可在不等確認結果的情況下進行，在校正血鈣濃<2.70mmol/L得到肯定的情況下，該例患者的病歷則在ITT行列之中，但一直需要按方案觀察血鈣的波動情況。第4、7、10、14、21、28d治療期間后可對其產生的療效進行觀察，檢查日期可±1d，對血鈣、磷、白蛋白進行一系列的檢查，并根據修正血鈣值的變化進行對其產生療效的評價。

當治療后校正血鈣降低<2.70mmol/L時，為得到有效緩解。復發為≥2.70mmol/L，至血鈣再次升高的前1d的時間仍為緩解持續時間用藥后的有效緩解日。發現其28d觀察期內沒有復發，那么該患者的緩解持續時間>28d。

2結果

2.1校正血鈣（mmol/L）發生的變動 所有患者的血清鈣值以及校正血鈣值在給藥注射4d后均呈現明顯下降的趨勢。

2.2對于療效的評價 在觀察期28d內，19例患者的癥狀均得到改善。平均在治療后第（5.06±1.48）d出現效果，而其效果維持的平均時間也長達（22.40±3.42）d。

2.3對于安全性的評估 患者的不良反應發生率為40.00%，共有7例患者出現不良反應，主要癥狀是發熱、疲乏、骨肌肉疼痛以及肝功能異常，其不良反應發生程度均為輕中度，恢復速度較快。生命體征在用藥過程中未發生任何異常變化，在使用藥物期間，患者的血象、心電圖、腎功能及血鉀、鈉、氯均呈正常狀態。

3討論

雙磷酸鹽是一種依附在骨骼羥膦灰石結晶表面的內源性焦膦酸鹽類似物，它在破骨細胞對骨的重吸收上起到了重要的抑制作用，而對破骨細胞起到的抑制程度與其側鏈結構也密不可分。唑來膦酸側鏈之所以抑制破骨細胞的程度相比傳統雙膦酸鹽大幅度增強，正是因為在其關鍵位上含有2個氮原子的同時還引入了含氮咪唑環。研究表明靜脈注射4mg唑來膦酸15min能使腫瘤性高鈣血癥有效降低，一般情況下，患者用藥后4～10d內都能恢復正常水平，維持緩解時間也達到22.5d。Major研究結果顯示高鈣血癥患者4m血鈣注射15min靜脈唑來膦酸后第10d，有88.40%患者降至正常，與此同時維持血鈣的正常的中位時間也達到了33d：而第10d只有69.70%的患者在靜脈滴注90mg帕米膦酸二鈉2h后就得到改善，中位維持時間為18d。由此說明唑來膦酸在降低高血鈣方面較帕米膦酸二鈉所達到的效果有突出的優勢，靜脈滴注帕米膦酸二鈉需要至少2h之久，而唑來膦酸的靜脈注射時間僅僅需要15min。因此在使用上方便的效果顯而易見。

根據安全方面上的觀察顯示，唑來膦酸所產生的不良反應和其他雙膦酸鹽產生的不良反應較為相似，產生輕中度的發熱、乏力等不良反應。呼吸、血壓、脈搏等于用藥過程中對生命體征未發生影響。盡管報道中闡述唑來膦酸后有低血磷、低血鎂等癥狀發生于使用唑來膦酸后，但是多數情況下并不存在癥狀，本研究未見嚴重不良反應，值得臨床推廣使用。

參考文獻：

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[4]薛錚，錢均強.放療聯合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移的隨機對照研究[J].西北藥學雜志，2012.編輯/申磊