正交試驗優化腸溶軟膠囊囊皮的處方

摘 要：目的：制備質量穩定優良的腸溶軟膠囊皮。方法：本文以明膠與Eudargit?L100的比例、丙三醇、PVP-K30、TEC為影響因素，采用四因素三水平正交試驗法優化腸溶軟膠囊處方。結果：根據正交試驗結果及驗證試驗確定囊皮處方為：明膠/Eudargit?L100 （50/50）、丙三醇（50%）、 TEC （5%） 、PVP （20%）。結論：該方法制備的腸溶軟膠囊囊皮制備簡單，質量穩定可控，具有良好的應用前景。

關鍵詞：正交設計 丙烯酸樹脂 腸溶軟膠囊；囊皮；

中圖分類號：R943 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）10（b）-0000-00

腸溶軟膠囊囊皮性質一般包括：囊皮的腸溶特性、表面外觀性狀、囊皮的柔韌性和彈性等。這幾個性質是能否采用Eudargit?L100和明膠共混法成功制備腸溶軟膠囊囊皮的最終衡量指標。其中囊皮的腸溶特性是評價腸溶軟膠囊囊皮處方優劣最主要的指標，它包括兩個方面：胃不溶性和腸溶性。以囊皮的溶脹度、形變度、溶脹后的外觀性狀為綜合指標，考察囊皮的胃不溶性；以囊皮在腸液中的崩解時間為指標考察囊皮的腸溶性。對于腸溶軟膠囊囊皮來說，具有在胃酸中無溶脹、形變程度小，表面完整沒有破損，在腸液中溶解速度快、外觀光滑、柔韌性好是腸溶軟膠囊囊皮處方和制備工藝成功的標志。

基于上述原因，采用綜合指標比單一指標更能準確科學客觀的說明處方的優越性。考察發現影響腸溶軟膠囊囊皮性質最主要的影響因素是明膠與Eudargit?L100的比例、丙三醇的用量、PVP-K30的用量、TEC的用量。因此選擇四因素三水平正交表，設計實驗優化Eudargit?L100與明膠共混法制備腸溶軟膠囊囊皮處方。依照各個實驗指標的重要程度設定綜合評分方法中各指標的權重系數和評分標準。

綜合得分（100分）=胃不溶性（50分） +腸溶性（20分）+成形性（30分）

1 實驗方法

1.1試液的配制方法

參照2010版中國藥典配置0.1mol/L 鹽酸、人工胃液、人工腸液。

1.2 囊皮的制備方法

按表3-2處方配料、用純化水配制濃度為30% Eudargit?L100，按比例（EL：氨水=5：2）加入氨水，水浴70°加熱溶解至澄清的低粘度液體。稱取處方量的明膠，加25g甘油潤濕，與Eudargit?L100水分散體混合，充分攪拌均勻，在70℃恒溫振蕩水浴鍋中溶解，至氣泡完全消失，即得腸溶性膠液。取長度適宜的玻璃棒，在兩頭用膠帶在兩頭纏上若干圈使其厚度在1mm左右，將化好的膠液倒在預熱到溶膠溫度的玻璃板上，用玻璃棒鋪好控制囊皮的厚度在1mm左右即可，再將它放置25～30℃（空調控制）、濕度在30%～50%的房間中，自然干燥成型，直到囊皮的水分在10%左右，將囊皮剪切成邊長為2cm×2cm正方形囊皮，密封保存備用。

1.3 溶脹度、形變度和溶脹后外觀性狀測定方法

溶脹度的測定方法：將邊長為2cm×2cm正方形囊片稱其初始重量為W0 ，放入在振蕩水浴鍋中水浴加熱到37℃±0.5℃的1000ml0.1mol/L鹽酸溶液中，在10min、20min、30min、60min、90min、120min取出用濾紙吸去其表面水分，稱其重量計為Wn（n=1、2、3、4、5、6），計算囊皮的溶脹度DS=（Wn-Wo）/Wo×100%，再以時間t為橫坐標、溶脹度為縱坐標繪制溶脹速率圖。其中Wo為初始腸溶性囊皮的重量，Wn為腸溶性囊皮在0.1mol/L鹽酸溶液中t時刻溶脹后的重量。

形變度的測定方法：將在0.1mol/L鹽酸溶液中溶脹120min的囊皮取出用濾紙吸去其表面水分，用尺子測其邊長計為Dn 形變度（D）=（Dn-Do）/Do×100%，其中Do為初始腸溶軟膠囊囊皮的邊長，Dn為腸溶軟膠皮在0.1mol/L鹽酸溶液中溶脹2h后的邊長。

溶脹后外觀性狀采用目測觀察法：觀察溶脹后的囊皮外表是否光滑、有無粘連性、有無脫層、有無破損、有無變形等。

1.4 崩解時間的測定方法

參照《中國藥典》2005版Ⅱ部附錄X的崩解時限檢查法和相關文獻。將2cm×2cm正方形囊皮先在人工胃液中檢查2小時，囊皮均不得有裂縫、溶解、脫層現象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌后，每管加入擋板，再按上述方法，在人工腸液中進行檢查，1小時內應全部崩解。

1.5 成型性能的考察方法

采用目測直觀分析比較法，觀察腸溶膠液的流動性、均勻度、囊皮表面性狀、透明度、將囊皮與明膠軟膠囊皮比較柔韌性。

2 綜合指標評分標準

2.1胃不溶性評分標準（50分）

（1）溶脹度（30分）

以囊皮在0.1mol/L鹽酸中溶脹2h后的溶脹度為指標，衡量囊皮的溶脹情況。

表2-1 溶脹度評分標準

溶脹度（%）0～100100～200200～300300～400﹥400

得分（10）3020～3010～200～100

（2） 形變度（10分）

形變度以正方形囊皮溶脹后的邊長變化率為指標來衡量囊皮形變程度。

表2-2 形變度評分標準

形變程度（%）0～10%10%～20%20%～30%30%～40%40～50%﹥50%

得分（10）1086420～2

（3）溶脹后外觀性狀（10分）

好（7～10分）：外表光滑、無粘連性、無脫層、無破損、不變形。

一般（4～6分）：外表有點皺縮、破損較小、無脫層、有粘連性、變形。

差（1～3分）：外表皺縮明顯、變形嚴重、破損嚴重、粘連性較大、有脫層。

2.2 腸溶性評分標準（25分）

以膠皮的崩解時間為指標，囊皮先在人工胃液中崩解2h無破損，如果破損記為0分，再在腸液中崩解1h，時間越短說明效果越好、崩解時間超過1h，則為0分（25分）

腸溶性得分=25-（崩解時間÷60）×25 崩解時間范圍（0～60min）

2.3 成形性能評分標準（25分）

好（20～25分）：膠液流動性好、表面平整光滑、透明、膠皮的柔韌性好、彈性一般。

一般（20～10分）：膠液流動性一般、表面平整光滑、半透明、膠皮的柔韌性一般、彈性一般。

差（0～10分）：膠液流動性差、外表粗糙不光滑、色澤不均、透明度差、柔韌性差、硬而脆或是太柔軟。

3 實驗結果

3.1 正交實驗設計表

表3-1 正交因素水平設計表

FactorLevel 1Level 2Level 3

1明膠/Eudargit?L100（A）50/5045/5555/45

2 丙三醇（B）30%40%50%

3 TEC（C）5%10%15%

4 PVP（D）10%15%20%

注：其中%是指占明膠和Eudargit?L100混合物總質量的百分比

表3-2 正交實驗結果表

NO1（A）2（B）3（C）4（D）胃不溶性腸溶性成型性綜合得分

1111125181558

2122244141573

3133347152587

4212336161062

5223122191556

6231230182573

7313217181550

8321337151567

9332112192052

I1

218170198166

II2

191196187196

III3

169212193216

I

72.6756.6766.0055.33

II

63.6765.3362.3365.33

III

56.3370.6764.3372.00

R16.3314.003.6716.67

4 討論

4.1 各因素對綜合指標的影響

由方差分析可得：因素A和D的用量對腸溶軟膠囊囊皮的質量有顯著的影響，具有統計學意義（P<0.05）。因素B（丙三醇的比例）和因素C（檸檬酸三乙酯的比例）對腸溶軟膠囊囊皮質量有顯著的影響，不具有統計學意義（P>0.05）。

4.2 各因素對腸溶軟膠囊囊皮胃不溶性指標的影響

結果表明各因素對指標的影響大小的次序：D>A>B>C。最優水平組合為A1B2C1D3。由方差分析可得：因素A和D的用量對腸溶軟膠囊囊皮的胃不溶性有顯著的影響，具有統計學意義（P<0.05）。因素B（丙三醇的比例）和因素C（檸檬酸三乙酯的比例）對腸溶軟膠囊囊皮的胃不溶性沒有顯著的影響，不具有統計學意義（P>0.05）。

4.3 各因素對腸溶軟膠囊囊皮腸溶性指標的影響

各因素對指標的影響大小的次序：D>A>B>C。最優水平組合為A2B1C3D1。

由方差分析可得、因素A、B、C、D的用量對腸溶軟膠囊囊皮的腸溶性都不具有顯著的影響，不具有統計學意義（P<0.05）。

4.4 各因素對腸溶軟膠囊囊皮的成型性指標的影響

各因素對指標的影響大小的次序：B>C>A>D。最優水平組合為A1B3C1D2

由方差分析表表3-40可得：因素A、C和D的用量對腸溶軟膠囊囊皮的成型性有顯著的影響，不具有統計學意義（P<0.05）。因素B（丙三醇的比例）和對腸溶軟膠囊囊皮的成型有顯著的影響，具有統計學意義（P>0.05）。

4.5 討論

由正交表可得綜合評分最優水平組合為：A1B3C3D3，而由直觀分析可知：A因素的三個水平中，綜合來看明膠/Eudargit?L100（50/50）A1最好。B因素三個水平中，B3丙三醇（50%）的胃不溶性及成型性都是最好的。C三個水平對結果影響不是很明顯，C2的胃不溶性比較好，而其成型性較C1差。C1成型性較好但胃不溶性不如C2，綜合考慮胃不溶性是影響腸溶軟膠囊囊皮研制成功與否的關鍵因素，以及從生產的角度，檸檬酸三乙酯（TEC）價格比較貴，選擇選擇C1（5%）比較好，能滿足胃不溶性同時增加成型性能。PVP-K30（D）三個水平對囊皮的胃不溶性具有顯著性影響，但是對腸溶性、成型性影響沒有顯著差異，所以優選胃不溶性效果最好的PVP-k30（20%）。

所以，經過調整后的最佳水平組合為A1（50/50）B3（50%）C1（5%）D3（20%）。此組合理論上能可以得到具有胃不溶性、在腸液中溶解速度快、表面光滑、成型性能好的腸溶性軟膠囊囊皮。

5 正交驗證試驗

按正交實驗篩選出來的最佳處方制備三批樣品。即稱取Eudargit?L100 20g純化水配制質量分數為30%混懸液，按比例（EL：氨水=5：2）加入氨水8ml，水浴70°加熱溶解至澄清的低粘度液體，加入增塑劑5%檸檬酸三乙酯。稱取處方量的明膠20g，加明膠和EL10總用量的50%丙三醇潤濕、20%PVP-K30攪拌均勻，與Eudargit?L100溶液混合攪拌均勻，在70℃恒溫振蕩水浴鍋中溶解直到氣泡完全消失，即得腸溶性膠液。按上述方法制備囊皮，與正交試驗相同條件下進行檢測。正交驗證實驗結果（見表5-1）

表5-1 驗證實驗結果

批次123平均值

RSD%

溶脹度（%）105.5107.23109.34107.35671.79%

形變度（%）5%5%5%5%0

溶脹后表觀光滑完整光滑完整光滑完整//

崩解時間139min143min144min142min1.86%

成型性表面光滑透明、囊皮柔韌性好//

結果表明：按正交實驗篩選出來的最佳處方能達到預期的理想效果，能成功的制備腸溶軟膠囊囊皮。

本試驗通過正交試驗法，確立了腸溶軟膠囊囊皮的處方，該處方工藝簡單，所得囊皮質量穩定可控。

參考文獻

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