右蘭索拉唑的合成工藝研究

【摘 要】本文對右蘭索拉唑的合成進行研究。該工藝路線操作簡便，成本低，適合工業生產。

【關鍵詞】右蘭索拉唑；合成；研究

右蘭索拉唑化學名為2-[[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[1-3]。右蘭索拉唑是質子泵抑制劑蘭索拉唑的對映體，又被稱為右旋蘭索拉唑。右蘭索拉唑用于治療與非糜爛性胃食管反流病相關的胃灼熱及不同程度的糜爛性食道炎，能為在日間或夜間伴胃灼熱癥狀的胃食管反流病患者提供抑酸作用和持續的癥狀緩解效果[4-6]。本實驗對右蘭索拉唑的合成工藝進行研究。

1.儀器與試劑

1.1儀器

安捷倫1100高效液相色譜儀；安捷倫色譜工作站；安捷倫1100可變波長檢測器；HT-230色譜柱溫箱（上海吉理科學儀器有限公司）；SCQ-5201超聲波清洗器（上海聲彥超聲儀器有限公司）；RE-5210A旋轉蒸發器（上海比朗儀器有限公司）；R-1050大型旋轉蒸發儀（鄭州長城科工貿有限公司）；pHS-2C型精密酸度計（上海精科雷磁廠）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制藥設備有限公司）；奧豪斯Explorer專業型分析天平（奧豪斯儀器上海有限公司）；XSYF-D實驗室廢水處理設備（北京湘順源科技有限公司）；8S-1磁力攪拌器（江蘇省金壇市環宇科學儀器廠）；PTHW型恒溫電熱套（杭州曠維實驗室設備有限公司）；ELGA超純水器（上海瀾銳儀器科技有限公司）；TU-1901 雙光束紫外可見分光光度計（北京普析通用儀器有限責任公司）。

1.2色譜柱

依利特hypersil BDS C18 色譜柱（4.6*250*5u ）。

1.3試藥

乙腈（濟南子安化工有限公司）、碳酸鈉（廣州蘇喏化工有限公司）、甲苯（北京市津同樂泰化工產品有限公司）、鈦酸異丙酯（廣州市中杰化工科技有限公司）、冰醋酸（淄博市魯川化工有限公司）、甲醇（濟南子安化工有限公司）、磷酸二氫銨（上海貝合化工有限公司）、磷酸（上海振品化工有限公司）、過氧化氫異丙苯（北京市津同樂泰化工產品有限公司）、二氯甲烷（北京恒元啟天化工技術研究院）、氫氧化鈉（上海振品化工有限公司）、氫氧化鉀（上海富蔗化工有限公司）、三乙胺（泰州市正遠化工有限公司）、氯化亞砜（淄博市魯川化工有限公司）、N，N-二異丙基乙基胺（北京市津同樂泰化工產品有限公司）、鹽酸（山東晉煤集團章丘魯晉化工有限公司）。

2.實驗過程

本實驗根據參考文獻確定以下工藝[7-14]。

2.1 2-羥甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成

將乙酰氧基甲基-4-氯-3-甲基吡啶溶于三百毫升甲醇中，溫度降至10攝氏度以下，滴加900毫升百分子二十的氫氧化鉀水溶液，持續攪拌2小時（溫度保持在10攝氏度以下），二氯甲烷萃取兩次，每次400毫升，棄去水相，合并有機相。有機相中加入5克無水硫酸鈉干燥，濾過，濾液減壓濃縮，得到棕色油狀物。

2.2 2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的合成

將上步反應產物溶于600毫升二氯甲烷中，將溫度降至零攝氏度以下，緩慢滴加40毫升氯化亞砜，保持溫度攪拌1.5小時，碳酸鈉水溶液調pH至8，采用分液漏斗出水相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次400毫升，棄去水相，合并有機相。有機相用水洗滌兩次，得2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的二氯甲烷溶液，備用。

2.3 2-（（（4-氯-3-甲基-2-吡啶基）甲基）硫基）苯并咪唑的合成

將500毫升百分之十的氫氧化鈉水溶液冷卻至8攝氏度以下，加入2-巰基苯并咪唑和三乙基芐基氯化銨，保持溫度攪拌四十分鐘，緩緩加入2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶的二氯甲烷溶液，升溫至二十五攝氏度，保持溫度攪拌四小時，二氯甲烷萃取兩次，每次400毫升，棄去水相，合并有機相，冷卻至零攝氏度，靜止半小時，濾過得2-（（（4-氯-3-甲基-2-吡啶基）甲基）硫基）苯并咪唑。

2.4右蘭索拉唑的合成

在四頸瓶中依次加入2-（（（4-氯-3-甲基-2-吡啶基）甲基）硫基）苯并咪唑、L-（+）-酒石酸二乙酯、鈦酸異丙酯、甲苯、N，N-二異丙基乙基胺，攪拌四小時，將溫度降至2攝氏度以下，滴加80%過氧化氫異丙苯，保持溫度攪拌1小時，加入30%硫代硫酸鈉溶液，攪拌二十分鐘，用2%的氫氧化鈉水溶液萃取三次，每次1000毫升，合并水層加熱到二十五攝氏度，保溫攪拌1小時，降溫至零攝氏度，用稀鹽酸調節溶液pH為8，濾過，用水洗滌至中性。將N，N-二甲基乙酰胺、三氟乙醇、叔丁醇鉀加入到1 L 反應瓶中，攪拌半小時，加熱至70攝氏度，再加入上步反應物，攪拌5小時，加入300毫升冰水，用冰醋酸調pH為9，攪拌三十分鐘，濾過。將濾渣減壓干燥得白色固體。

3.討論

本實驗采用高效液相法對右蘭索拉唑的收率進行了測定。方法為色譜柱為依利特hypersil BDS C18 色譜柱（4.6*250*5u ）；乙腈-水-三乙胺-磷酸（40∶59∶0.5∶0.5）為流動相，檢測波長為284nm；流速1.0mL？min-1；柱溫：30℃。理論板數按右蘭索拉唑計算應不得低于2000。

實驗還考察了檢測方法的流動相，分別考察乙腈-0.2%十二烷基硫酸鈉溶液-磷酸（40：20：40：0.01），甲醇-三乙胺磷酸緩沖液（30：70），乙腈-水-三乙胺-磷酸（40∶59∶0.5∶0.5），甲醇-水—三乙胺 （50∶50：0.01）不同比例的流動相，結果以乙腈-水-三乙胺-磷酸（40∶59∶0.5∶0.5）為流動相，供試品各峰分離效果最好，故選用乙腈-水-三乙胺-磷酸（40∶59∶0.5∶0.5）為流動相。本工藝路線操作簡便，成本低，反應時間短，適合工業生產。 [科]

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