中藥六神曲的研究進(jìn)展

神曲又名六曲、六神曲，最早收載于《藥性論》：“化水谷宿食、癥結(jié)積滯，健脾暖胃”。本品味甘、辛，性溫，歸脾、胃經(jīng)，系由面粉、赤小豆、苦杏仁、鮮青蒿、鮮蒼耳和鮮辣蓼按一定比例混勻后經(jīng)發(fā)酵而成的曲劑，具有消食健胃、和中止瀉的功效。

一、古代文獻(xiàn)記載

宋代唐慎微《證類本草》云神曲：“味甘，大暖”。金代的李果在《新編補注雷公藥性賦》中云：“神曲味甘，消食下氣”。元代王好古在《湯液本草》中記載神曲：“氣暖，味甘，入足陽明經(jīng)”。明代李中梓的《雷公炮制藥性解》云神曲：“味甘性溫?zé)o毒，入脾胃二經(jīng)”。明代張景岳《本草正》中記載神曲：“味甘氣平，炒黃入藥，善助中焦土臟，健脾暖胃，消食下氣，化滯調(diào)中，逐痰積”。明代繆希雍的《神農(nóng)本草經(jīng)疏》云神曲：“使，無毒。能化水谷宿食，徵氣，健脾暖胃”。谷，消宿食，破瘡結(jié)，逐積痰。療婦人胎動不安，治小兒胸腹堅滿，行而不損，與健脾胃之藥同用，多寡勿忌。但世人所造神曲之法欠炒”。清代吳儀洛《本草從新》云神曲：“治痰逆瘤結(jié)，腹痛瀉痢，脹滿翻胃，回乳”。清代葉天士《本草再新》云神曲：“溫中開胃，消食破積，化痰理氣，止瀉痢瘧疾，消痕病疽瘤，兼能墮胎”。清代汪昂《本草備要》云神曲：“治痰逆癥結(jié)，瀉痢脹滿，回乳，下胎，亦治目病”。清代凌奐《本草害利》云：“神曲健脾消谷，食停腹痛無虞，下氣行痰，瀉痢反胃有籍刃、能損胎”。

二、炮制工藝研究

傳統(tǒng)生產(chǎn)神曲的方法是先將杏仁、赤小豆研成粉末與面粉混勻，再把鮮青蒿、鮮蒼耳和鮮辣蓼要用適量水煎湯，將湯液陸續(xù)加入混合物中，制成扁方塊，用粗紙包嚴(yán)，放木箱或席簍內(nèi)，每塊間保留一定空隙，上覆濕麻袋等物，保溫30-37℃進(jìn)行自然發(fā)酵，待表面生黃白色菌絲時取出，切成小方塊，干燥即成。但是目前普遍認(rèn)為傳統(tǒng)發(fā)酵的方法具有許多缺點：發(fā)酵時間長、占地面積大、勞動強度大并且衛(wèi)生條件差。因此，不斷有人提出新的方法對制曲工藝進(jìn)行改革：王元銘建議先整體發(fā)酵，然后再切成小塊，這樣可以減少工序、縮短時間[1]。

神曲的炮制方法多為炒制。傳統(tǒng)炮制方法常為麩炒六神曲，先將麥麩皮均勻撒于熱鍋內(nèi)，待煙起，將自制的六神曲干燥小方塊倒入鍋內(nèi)，翻炒至六神曲表面呈棕黃色、并有焦香氣逸出時，取出，篩去麩皮放涼。由于神曲呈扁平的方塊狀，且體積較大，不利于翻炒，炒制程度不利于控制，曹連民等人提出將神曲粉碎為細(xì)粉（80目），制成直徑為5mm的神曲丸，干燥后再進(jìn)行炮制，這樣不僅利于翻炒，便于服用，同時還能防止外部太過，內(nèi)部不及的現(xiàn)象。

三、化學(xué)成分研究

神曲的化學(xué)成分研究較少，目前大多大都認(rèn)為成分：神曲為酵母制劑，含有酵母菌、酶類、維生素B復(fù)合體、麥角固醇、揮發(fā)油、苷類等。賈天柱通過實驗證明神曲的組方中放生苦杏仁時，從發(fā)酵第1天起，就檢測不到苦杏仁苷的峰了。推測在發(fā)酵的過程中濕度和溫度等條件適合苦杏仁酶發(fā)揮作用，苦杏仁苷就被酶解了，但在神曲組方中無論加入生苦杏仁或是制苦杏仁，苦杏仁苷都消失，因此組方中沿用生苦杏仁即可[2]。同時還有學(xué)者認(rèn)為神曲中的原料藥在發(fā)酵的過程中在微生物及某些酶共同作用下許多化學(xué)成分被代謝轉(zhuǎn)化成新的活性物質(zhì)發(fā)揮作用。

四、微生物代謝產(chǎn)物研究

發(fā)酵法是傳統(tǒng)中藥炮制工藝之一，如神曲、沉香曲、淡豆豉、半夏曲、紅曲、麥芽等都是通過發(fā)酵而制成的藥物。這些經(jīng)典藥物都是經(jīng)微生物發(fā)酵后產(chǎn)生了新的藥理活性[3]微生物有著非常強大的分解轉(zhuǎn)化物質(zhì)的能力，并能產(chǎn)生豐富的次生代謝產(chǎn)物，通過微生物的生長代謝和生命活動來炮制中藥，可以比一般的物理或化學(xué)的炮制手段更大幅度地改變藥性，提高療效，降低毒副作用，擴大適應(yīng)癥。由于真菌在微生物中具有種類多、次生代謝產(chǎn)物多、培養(yǎng)條件比較簡單等特點，因此應(yīng)當(dāng)是發(fā)酵中藥的主要功能菌微生物在生長過程中會產(chǎn)生各種各樣的生物活性物質(zhì)，現(xiàn)代工業(yè)中許多生物產(chǎn)品都是通過微生物發(fā)酵生產(chǎn)的，如各式各樣的酶、抗生素。

五、藥理研究

神曲能促進(jìn)消化液的分泌，但可使正常小鼠小腸推進(jìn)率降低，對腸運動呈現(xiàn)抑制效應(yīng)。對小鼠在體和兔離體腸管尤其對收縮疲勞的兔腸有興奮作用，可被阿托品阻斷；并能恢復(fù)CaCl2引起的兔腸強直收縮活動[4]。莊彥華探討了中藥“神曲”對腸易激綜合征（IBS）病人腸道微生態(tài)環(huán)境的調(diào)節(jié)及臨床治療作用，發(fā)現(xiàn)健康人組與治療前患者組各菌群的對比：IBS患者糞便中類桿菌、雙歧桿菌與乳桿菌數(shù)量較健康人組增加（P<0.05），腸球菌、腸桿菌數(shù)量較正常人組下降（P<0.05）。

脾虛所致腹瀉等癥狀己經(jīng)被證實是由于腸道菌群失調(diào)所引起的，我國已經(jīng)篩選出并驗證多種中藥具有扶植正常菌群生長的作用，進(jìn)而能改善腸道菌群失調(diào)所引起的各種癥。郭麗雙通過實驗研究的中藥“神曲”即是通過扶植雙歧桿菌等來整腸道微生態(tài)失衡作用的。結(jié)果表明：神曲及其復(fù)方制劑具有扶植雙歧桿菌等有益菌生長、抑制腸桿菌等非專性厭氧菌增殖的作用；同時，神曲及其復(fù)方制劑可升高回腸組織中超氧化物歧化酶、黃嘌呤氧化酶、一氧化氮的水平，降低丙二醛的濃度。由此可見神曲及其復(fù)方制劑具有調(diào)整脾虛小鼠腸道菌群失調(diào)的作用，中藥神曲及其復(fù)方制劑具有減少氧化自由基對機體損傷的能力。

六、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

目前，對神曲的質(zhì)量鑒定尚無完善的指標(biāo)，主要憑感觀和經(jīng)驗。一般經(jīng)驗認(rèn)為：氣聞之具有芳香氣無霉?fàn)€發(fā)臭的氣味為良；表面布滿黃衣（菌絲），曲塊邊緣呈鮮黃色，以放大鏡觀察，可見到黃色分生孢子柄的膨脹部，內(nèi)部生有斑點，并有菌絲及未成熟孢子；內(nèi)部良曲的塊堅實，成品可整塊取出而不碎，如果神曲不成塊或成塊不結(jié)實都是菌絲發(fā)育不好的緣故，曲的內(nèi)部用放大鏡觀察，亦應(yīng)有菌絲及未成熟的孢子；藥材呈方形或長方形塊狀，外表土黃色，粗糙易斷，斷面不平，可見發(fā)酵后的空洞，及未被粉碎的褐色殘渣，無蟲者為佳。神曲的偽品一般質(zhì)堅質(zhì)重，不易折斷或無小洞，多由土面、麥麩或小麥全粉發(fā)酵而成。

鑒于天然發(fā)酵生產(chǎn)的神曲無客觀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，黃國能就其中的蛋白酶、淀粉酶以及脂肪酶等狀況進(jìn)行了檢測，認(rèn)為可以用蛋白酶和淀粉酶兩種消化酶的指標(biāo)來衡量神曲的內(nèi)在質(zhì)量。劉福祥等就神曲外觀質(zhì)量與酶活力的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果認(rèn)為：神曲的外觀質(zhì)量不同，其酶活力、pH值亦不同，以內(nèi)土黃色、外灰綠色、質(zhì)地較硬、有辛酸苦陳腐氣者酶活較高，酸度較低，質(zhì)量較好。

參考文獻(xiàn)

[1]王元銘.神曲的加工新法[J].中藥材科技， 1983， 9（5）： 28-28.

[2]賈天柱.神曲組方中用生苦杏仁和制苦杏仁的比較研究[J].中成藥，2008，30（9）：1324-1325.

[3]王興紅，李棋德，曹秋娥.微生物發(fā)酵中藥應(yīng)成為中藥研究的新內(nèi)容[J].中草藥，2001，32（3）： 267-268.

[4]田代華主編.實用中藥詞典（下）.人民衛(wèi)生出版社.2002，1478-1480.

作者簡介

*通訊作者：付新（1983-），男，研究實習(xí)員，在職博士。主要從事中藥化學(xué)研究。