晚期肺癌不同中醫(yī)證型化療后骨髓抑制規(guī)律性的研究

劉麗榮 張海波 張馥麗 朱燕娟 廣東省中醫(yī)院（廣州510120）

由于吸煙、環(huán)境污染等因素，我國肺癌發(fā)病率逐年增高，現(xiàn)發(fā)病率、病死率位居惡性腫瘤的第1位。約70%～80%肺癌患者臨床確診時已是Ⅲ、Ⅳ期。化療是晚期肺癌常見治療方法，以鉑類為基礎的雙藥化療方案為標準治療方案。骨髓抑制是化療最常見的不良反應，是造成患者不能按時足量完成化療，或導致嚴重感染而死亡的重要原因。本研究通過探討晚期非小細胞肺癌不同中醫(yī)證型化療后骨髓抑制的規(guī)律性，為中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制提供理論依據。

臨床資料 觀察病例共145例均來源于2013年1月～2015年5月在廣東省中醫(yī)院腫瘤科和廣東省人民醫(yī)院肺科的住院患者。145例，男94例，女51例，其中氣虛痰濕組男29例，女17例；陰虛熱毒組男15例，女10例；氣陰兩虛組男25例，女14例；氣血瘀滯組男25例，女10例。年齡38～70歲，平均年齡55.9歲。病理類型鱗癌48例，腺癌92例，其他5例，其中氣虛痰濕組鱗癌15例，腺癌29例，其它2例；陰虛熱毒組鱗癌8例，腺癌17例；氣陰兩虛組鱗癌12例，腺癌25例，其它2例；氣血瘀滯組鱗癌13例，腺癌21例，其它1例。臨床分期：IIIB21例，Ⅳ124例，其中氣虛痰濕組IIIB期6例，Ⅳ期40例；陰虛熱毒組IIIB期4例，Ⅳ期21例；氣陰兩虛組IIIB期6例，Ⅳ期33例；氣血瘀滯組IIIB期5例，Ⅳ期30例。體力狀況評分：PS 0分59例，PS 1分86例，其中氣虛痰濕組PS 0分18例，PS 1分28例；陰虛熱毒組PS 0分11例，PS 1分14例；氣陰兩虛組PS 0分16例，PS 1分23例；氣血瘀滯組PS 0分14例，PS 1分21例。各證型基線對比，性別、年齡、病理類型、臨床分期和體能狀況評分無明顯差異 （P＞0.05），說明晚期肺癌各證型的理化指標具有可比性。

肺癌診斷標準符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范 （2011年版 ）》［1］相關標準。肺癌分期標準為UICC2009年修定的肺癌國際分期標準［2］。肺癌中醫(yī)辨證分型標準采用2002版《中藥新藥治療原發(fā)性支氣管肺癌臨床指導原則》中的證型［3］。納入標準：經病理確診為非小細胞肺癌，臨床分期是ⅢB或Ⅳ期，未接受過化療和放療者；年齡18～70歲之間；體力狀況PS評分（ECOG）0～1，預計生存時間可超過4月者；血常規(guī)、腎功能正常，無心衰，肝功能不超過正常最高值的1.25倍，無血液病。排除標準：腦轉移且臨床癥狀未控制者；擬采用同期放療的患者；合并有活動性結核或其它嚴重的感染性疾病者；前1周內服用升血藥、影響造血功能類藥。

治療方法 TP方案：紫杉醇（國藥準字H20090547）135～175mg／m2IVD第1天，順鉑（國藥準字 H37021357）25mg／m2IVD第1～3天，每21d重復，共4療程。DP方案：多西他賽（國藥準字J20090104）75mg／m2IVD第1天，順鉑25mg／m2IVD第1～3天，每21d重復，共4療程。AP方案（非鱗癌患者）：培美曲塞（國藥準字 H20050441）500mg／m2IVD第1天，順鉑25mg／m2IVD第1～3天，每21d重復，共4療程。

療效標準 化療前進行中醫(yī)辨證分型：采用2002版《中藥新藥治療原發(fā)性支氣管肺癌臨床指導原則》［3］中相關標準，分為四個證型：氣虛痰濕、陰虛熱毒、氣陰兩虛和氣血瘀滯。首次化療后觀察患者骨髓抑制情況：白細胞（WBC）和中性粒細胞（ANC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）下降的最低值，根據 WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應表現(xiàn)和分度標準進行觀察記錄，劃分為0～4度，并使用發(fā)生率的百分比形式表示。

統(tǒng)計學方法 數(shù)據使用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析處理。計數(shù)資料描述：使用構成比和率表示，組間單向有序等級資料采用秩和檢驗；計量資料描述：正態(tài)分布采用均數(shù)±標準差描述，否則用中位數(shù)，極差等描述。組間比較采用t檢驗（非正態(tài)分布或方差不齊采用秩和檢驗）；所有檢驗采取雙側檢驗，I類錯誤率α取0.05，II類錯誤率β取0.10。

治療結果 證型與化療后骨髓抑制率 如表1所示，化療后氣虛痰濕證出現(xiàn)骨髓抑制比率為32.6%，陰虛熱毒證為44%，氣陰兩虛證為43.6%，氣血瘀滯證為57.1%。經秩和檢驗，各證型患者化療后骨髓抑制率兩兩比較，其中氣虛痰濕證與陰虛熱毒、氣陰兩虛兩證比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與氣血瘀滯證比較有顯著性差異（P＜0.01）。陰虛熱毒證和氣陰兩虛證比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。陰虛熱毒證、氣陰兩虛證和氣血瘀滯證比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 各證型化療后骨髓抑制率比較［n（%）］

證型與化療后骨髓抑制類型 如表2所示，化療后出現(xiàn)骨髓抑制的患者中，氣虛痰濕證和氣血瘀滯證均以白細胞減少為主，而陰虛熱毒證和氣陰兩虛證以血紅蛋白下降為主。其中，氣血瘀滯證出現(xiàn)血小板減少幾率明顯高于其他三個證型。

表2 各證型化療后骨髓抑制類型［n（%）］

討 論 中醫(yī)學認為癌癥的發(fā)病是在臟腑虛弱、氣血虧虛的基礎上，邪毒外侵或內蘊，阻滯經絡氣血，氣滯血瘀，癌毒與瘀血搏結而成，常藥難以奏效，非攻不可。而化療藥物在抑制或殺傷快速增長的腫瘤細胞的同時，也會損傷正常機體細胞，引起機體一系列毒副反應。即中醫(yī)所說的“大毒治病，十去七八”，“無使過之，傷其正也?！被熕幬镒鳛橥馇种岸?，在其“以毒攻毒”治療癌癥的同時，亦加重了瘀毒互結的病理過程，并成為加重脾腎之氣虧損的重要原因。而脾腎虧虛也會導致瘀血的形成。脾失健運，則氣血生化無源，陰血不足，導致脈道空虛甚至枯竭而發(fā)生瘀血內停；脾虛則統(tǒng)攝無權，致血溢脈外而致瘀。腎陽虧虛，機體失于溫煦則寒從內生，氣血推動無力而留瘀；腎陰虧耗則虛熱內生，擾血妄行而留瘀。瘀血內停，新血不生，臟腑失養(yǎng)，致機體虛損，卻又因臟腑虛損加重血瘀，從而形成因虛致瘀、由瘀致虛的惡性循環(huán)。

本研究選擇了肺癌骨髓抑制率相似的化療方案作為治療方案，從結果可見，晚期肺癌證型與化療后骨髓抑制存在一定相關性，氣血瘀滯證化療后骨髓抑制發(fā)生率最高，陰虛熱毒證和氣陰兩虛證次之，氣虛痰濕證發(fā)生率最低?；熕幬锼鹿撬枰种浦饕怯捎趯Ω杉毎闹苯訐p傷和對骨髓基質細胞或微循環(huán)的結構或功能損傷引起［4］。微循環(huán)障礙是化療后骨髓抑制主要原因之一，所以化療后患者的血液往往處于高凝狀態(tài)，出現(xiàn)血瘀的機會較化療前要多。而且化療后正常組織細胞和大量腫瘤細胞迅速崩解，產生了大分子物質如核苷酸等，導致血液出現(xiàn)流變學異常。這也解釋了氣血瘀滯證化療后骨髓抑制發(fā)生率最高的原因。而血屬陰物，陰虛則血虧，故陰虛熱毒證和氣陰兩虛證的化療后骨髓抑制率亦較高，且以血紅蛋白下降為主。既往關于防治化療后骨髓抑制的中醫(yī)藥報道多局限于健脾補腎、益氣養(yǎng)血等單純扶正的方法，本研究表明應注重對活血化瘀法的應用，正如《素問·至真要大論》“疏其血氣，令其調達，而致和平”，使中醫(yī)藥在該領域的使用取得更好的療效。

［1］ 中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肺癌診療規(guī)范 （2011年版 ）［J］.全科醫(yī)學臨床與教育，2011.9（5）：486－489.

［2］ Tanoue LT，Detterbeck FC.New TNM classification for non－small－cell lung cancer.Expert Rev Anticancer Ther.2009Apr；9（4）：413－423.

［3］ 中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：216－224.

［4］ 湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學［M］.第3版.上海：復旦大學出版社，2011：671.