仙草泡騰片干法制粒工藝研究

★ 龔明 饒小勇 張堯 張愛玲 何雁 楊婧 羅曉健＊＊ (.江西中醫藥大學 南昌330006;.中藥固體制劑制造技術國家工程研究中心 南昌330006)

仙草泡騰片由人參、靈芝等藥材組成，具有增強免疫、緩解體力疲勞之功效。原處方為口服液，需添加防腐劑抑制其霉變，且攜帶運輸極不方便［1］。泡騰片具有崩解快速、服用方便、起效迅速、生物利用度高等特點，能提高臨床療效，特別適用于兒童、老年人以及吞服藥丸困難的患者。由于泡騰片中含有酸源和堿源，故制劑產品對水分十分敏感，采用傳統的濕法制粒一般只能選用無水乙醇制粒，并嚴格控制生產環境的溫濕度，增加了生產成本。干法制粒適用于對濕、熱敏感物料的制粒需要，具有成本低，周期短，工藝簡單等優點，在國外的應用研究較為深入。Tend等［2］詳細綜述了制劑處方因素及設備因素對干法制粒的影響。Nabil等［3］應用質量源于設計(QbD)的理念設計實驗，考察了不同廠家的甘露醇和磷酸氫鈣對干法制粒的影響。羅曉健等［4］采用干法制粒制備板藍根泡騰片，應用正交設計優化了制備工藝參數。本文采用單因素結合中心復合實驗設計方法，以顆粒得率及脆碎度為指標，研究仙草泡騰片干法制粒工藝，為仙草泡騰片研究開發和干法制粒在中藥制劑生產的推廣提供參考。

1 材料

仙草浸膏粉(自制);酒石酸(常茂生物化學工程股份有限公司);碳酸氫鈉(河北華晨藥業有限公司);山梨醇(廣西南寧化學制藥有限責任公司);鹽酸、氯化鈉、氯化鉀、乙酸鉀、硝酸鉀、溴化鈉和硝酸鋰均為分析純(北京化學二廠)。

電子天平(AL204 METTLER TOLEDO);LGJ干法制粒機(寧波市江東華中機械制造廠);春蘭除濕機CFZ3.2BD(江蘇春蘭除濕有限公司);脆碎度檢查儀FT-2000SE(天津天大天發科技有限公司)。

2 方法與結果

2.1 原輔料基本物性測定

2.1.1 休止角 將酒石酸、碳酸氫鈉、山梨醇和浸膏粉分別粉碎過80目篩，采用漏斗注入法測定其休止角，其休止角分別為53.8°，46.9°，48.5°和49.6°。可見泡騰片所有原輔料的休止角均大于40°，流動性較差，需通過制粒增加混合物的流動性。

2.1.2 吸濕性 將底部盛有碳酸鉀過飽和溶液、硝酸鋰過飽和溶液、溴化鈉過飽和溶液、氯化鈉過飽和溶液、氯化鉀過飽和溶液的玻璃干燥器放入恒溫培養箱中25℃恒溫24h。在已恒重的扁稱量瓶底部放入厚約3mm已干燥恒重的浸膏粉，準確稱重后置于上述過飽和溶液的干燥器中(將稱量瓶蓋揭開)，于恒溫培養箱中25℃保存，定時稱量，直至吸濕平衡為止，每個干燥器中樣品平行做3份，按下式計算吸濕百分率。

以百分吸濕量(%)為縱坐標，相對濕度(%)為橫坐標作圖，在曲線兩處作切線，兩切線交點的橫坐標即為相對臨界濕度(CRH)，結果見圖1。由圖1可知，浸膏粉的相對臨界濕度為63.5%，說明其具有一定的吸濕性，在生產和貯存過程中應注意防潮。

圖1 仙草浸膏粉吸濕平衡曲線

2.2 干法制粒方法與顆粒評價方法

2.2.1 制備方法 將酒石酸，碳酸氫鈉，山梨醇與浸膏粉按處方量混合均勻后，調節好干法制粒機的軋輪壓力和轉輪轉速后，加入到干法制粒機中壓制成片狀，經破碎機破碎過24目篩，收集顆粒即可。

2.2.2 顆粒得率測定 取經干法制粒的顆粒，精密稱定其質量后置于24目與80目藥典篩中，過篩，水平左右往返，邊篩動邊輕叩3min，再精密稱定質量，計算24～80目之間的顆粒得率。

2.2.3 顆粒脆碎度測定 取經干法制粒的顆粒適量，過24目和80目藥篩，然后稱取24～80目的顆粒約30g，精密稱定其質量后置于脆碎度儀中，外加平均直徑為4mm的玻璃珠200顆，旋轉4min，轉速為25rpm。旋轉完畢后，移出玻璃珠，過80目篩，再稱量剩余顆粒的重量，計算顆粒脆碎度。

2.3 仙草泡騰片干法制粒影響因素考察

2.3.1 軋輪壓力對干法制粒的影響 按2.2.1項下制備仙草泡騰片顆粒，軋輪轉速固定為10Hz，側封壓力為1.5MPa，分別設定軋輪壓力為0.5，1.0，1.5，2.0，2.5MPa，考察軋輪壓力對顆粒得率及脆碎度的影響。由圖2可知，隨著軋輪壓力的增大，顆粒得率逐漸升高，從2.0～2.5MPa時，得率反而出現下降，這是由于軋輪壓力在2.0～2.5MPa時，制粒過程中出現黏輪現象，導致其得率下降;圖3顯示，除壓力為0.5MPa顆粒脆碎度較高外，其他壓力值對隨著著軋輪壓力的下降而降低，而在1.0～2.5MPa時出現起伏，但總體都是較小的脆碎度。這是由于粉末受到壓力增大時，增加了粒子的塑性形變程度，使其結合得更加牢固。

圖2 軋輪壓力對顆粒得率的影響

圖3 軋輪壓力對顆粒脆碎度的影響

2.3.2 側封壓力對干法制粒的影響 按2.2.1項下制備仙草泡騰片顆粒，固定軋輪轉速為10Hz，軋輪壓力為2.0MPa，分別設定側封壓力為0.5，1.0，1.5，2.0，2.5MPa，考察側封壓力對顆粒得率及脆碎度的影響。由圖4可知，隨著側封壓力的增大，顆粒得率逐漸升高，從2.0～2.5MPa時，增加速率停止，反而出現下降，這是由于側封壓力在2.0～2.5MPa時，制粒過程中出現黏輪現象，導致其得率下降;而從圖5看，側封壓力對脆碎度的影響并沒有呈現一定的規律性。施加側封壓力是為了保證干法制粒過程中細粉不泄露，從實驗結果來看，側封壓力并不顯著影響干法制粒的進行。

2.3.3 轉輪轉速對干法制粒的影響 按2.2.1項下制備仙草泡騰片顆粒，固定軋輪壓力為2.0MPa，側封壓力為1.5MPa，分別設定轉輪轉速為6，9，12，15，18Hz，考察轉輪轉速對顆粒得率及脆碎度的影響。由圖6可知，隨著轉輪轉速的增大，顆粒得率逐漸降低，這是由于轉輪轉速越快，物料同軋輪表面的擠壓時間越短，物料粒子之間的粘結力越小，導致其得率下降;圖7顯示，顆粒脆碎度隨著轉輪轉速的增大而增大，轉輪轉速越快，物料同軋輪表面的擠壓時間越短，物料粒子之間的粘結力越小，使其結合得不夠牢固。

圖4 側封壓力對顆粒得率的影響

圖5 側封壓力對顆粒脆碎度的影響

圖6 轉輪頻率對顆粒得率的影響

圖7 轉輪頻率對顆粒脆碎度的影響

2.4 工藝參數優化 在預試驗的基礎上，確定了影響仙草泡騰片干法制粒過程和顆粒質量的主要因素為軋輪壓力(X1)和轉輪頻率(X2)，每個因素安排3個水平，使用Minitab16設計中心復合實驗，以顆粒得率和顆粒脆碎度為指標，數據使用Minitab16軟件進行響應面分析，因素水平表見表1，實驗設計與結果見表2，方差分析結果見表3-4。

表1 中心復合設計因素水平表

表2 中心復合設計與實驗結果

表3 顆粒得率的方差分析

表4 脆碎度的方差分析

對兩組結果的方差分析可得，軋輪壓力(P=0.001)和轉輪頻率(P=0.033)對顆粒得率有顯著性影響，軋輪壓力對顆粒得率的影響大于轉輪頻率，二者的交互作用對其影響不顯著，其回歸方程為Y(顆粒得率)=16.247 2X1-1.239 2X2-0.919 3X12+0.118 4X22-0.706 7X1X2+48.520 7;而對于脆碎度而言，只有軋輪壓力(P=0.006)和兩因素的交互作用(P=0.03)對其有顯著性影響，其回歸方程為:Y(脆碎度)=-31.148 7X1-0.459 4X2+2.745 5X12-0.165 4X22+1.616 7X1X2+56.218 9。

2.5 響應曲面分析 使用Minitab16對顆粒得率和脆碎度的實驗數據進行響應曲面分析，顆粒得率的等值線圖和響應曲面圖見8～9。由圖可知，對顆粒得率而言，響應面呈線性上升現象，說明隨著軋輪壓力的升高，轉輪頻率的降低其顆粒得率在不斷提高，而從等值線圖可知，最大的顆粒得率出現在軋輪壓力2.25～2.5MPa，轉輪頻率6～7Hz的區間;對脆碎度進行分析，響應面呈曲面下降現象，說明隨軋輪壓力升高，轉輪頻率降低，顆粒的脆碎度不斷減少，從等值線圖可知，最小的顆粒脆碎度出現在2.4～2.5MPa，轉輪頻率6～6.5Hz區間。

圖8 顆粒得率等值線圖和響應曲面圖

圖9 顆粒脆碎度等值線圖和響應曲面圖

2.6 最佳干法制粒工藝參數計算 應用Minitab16軟件自帶的響應優化器對實驗結果進行優化。預期顆粒得率越大越好，故對其設置為“望大”目標，期望值在60%～70%，而顆粒脆碎度的值越小越好，對其設置為“望小”目標，期望值在10%～20%，預測結果如圖10。由圖可知，最佳的工藝參數為軋輪壓力2.5MPa，軋輪頻率為6Hz，顆粒得率的預測值為69.62%，脆碎度的預測值為11.05%。

2.7 驗證實驗 為了確定建立預測模型的可靠性，通過進一步驗證實驗來對其進行評價。實驗中，各因素取值為上述確定的最優條件，即軋輪壓力為2.5MPa，軋輪轉速為6.0Hz，重復3次實驗，結果參見表5。

圖10 最佳工藝參數預測

表5 驗證實驗結果 %

驗證實驗結果顯示:顆粒得率與脆碎度的實測值與預測值的相對偏差分別為-3.46%和3.59%，說明所選工藝條件重現性較好，模型具有較好的預測性。

3 討論

仙草泡騰片原輔料的休止角均大于40。，無法滿足全粉末壓片的需要，需對其進行制粒后壓片。泡騰片中含有的酸源堿源對水分十分敏感，濕法制粒過程需嚴格控制環境的溫濕度，并使用無水溶媒進行制粒，工序復雜，耗時耗能。干法制粒過程中不需加入溶液黏合劑，無需干燥，最大限度減少了物料同水和熱的接觸，有利于提高制劑的穩定性，縮短生產周期進而節約成本。

本文在仙草泡騰片的制劑過程中考察了軋輪壓力和轉輪頻率兩個工藝因素對干法制粒的影響，確定了最佳工藝參數。干法制粒的主要缺點之一是顆粒得率不高［5］，仙草浸膏粉本身黏性不強，處方內加入一定比例的山梨醇以作干黏合劑，并能減少處方中酸堿源比例，從而減少鈉離子的服用量;但山梨醇具有較強的吸濕性，而中藥泡騰片產業化生產過程中容易發生黏沖現象［6］，則需嚴格控制壓片環境的溫濕度，并選用適宜的潤滑劑和壓片設備。

［1］崔福德.藥劑學［M］.第7版.北京:人民衛生出版社，2013.

［2］Yue Teng，Zhihui Qiu，Hong Wen.Systematical approach of formulation and process development using roller compaction［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2009，73(2):219-220.

［3］Nabil Souihi，Melanie Dumarey，H?kan Wikstr?m，et al.A quality by design approach to investigate the effect of mannitol and dicalcium phosphate qualities on roll compaction［J］.International Journal of Pharmaceutics，2013，447(1-2):47-61.

［4］羅曉健，辛洪亮，饒小勇，等.板藍根泡騰片干法制粒工藝研究［J］.中國中藥雜志，2008，33(12):1 402-1 405.

［5］Sabine Inghelbrecht，Jean Paul Remon.Reducing dust and improving granule and table quality in the roller compaction process［J］.International Journal of Pharmaceutics，1998，171(2):195-206.

［6］羅曉健，辛洪亮，饒小勇，等.泡騰技術在藥物制劑中的研究進展［J］.中國中藥雜志，2008，33(8):973-976.