原發性肝癌術中植入氟尿嘧啶緩釋劑的臨床療效及對患者血清學指標的影響

何錦來

（河南科技大學附屬三門峽市中心醫院 普外科，河南 三門峽472000）

未發生遠處轉移的肝癌患者的最佳治療方案為手術切除腫塊并清掃周圍淋巴結，但是目前研究發現在腫塊切除后的手術區域仍殘留微小病灶或有散在腫瘤細胞，且微小病灶無法通過手術切除，成為術后腫瘤早期復發的主要原因[1]。手術切除聯合術中氟尿嘧啶植入劑治療是目前肝癌治療的最新方式，通過在腫瘤切除后的病灶相關區域置入氟尿嘧啶緩釋劑，形成十倍甚至百倍于全身化療時的病灶化療藥物濃度，早期殺滅殘留腫瘤細胞以預防復發[2]。本研究主要分析手術切除聯合術中氟尿嘧啶植入劑治療原發性肝癌的療效及對血清學指標的影響。報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年10月-2013年12月在河南科技大學附屬三門峽市中心醫院接受手術治療的首次確診的肝癌患者116例作為研究對象，均經臨床病理證實且排除伴冠心病、糖尿病等重大疾病患者。按照隨機數表法將所有入組患者分為接受單純手術治療的對照組，以及接受手術切除聯合術中氟尿嘧啶植入劑治療的觀察組，每組各58例。觀察組患者男30例，女28例，年齡51～80歲，平均（67.83±8.11）歲。對照組患者男31例，女27例，年齡53～81歲，平均（69.73±8.59）歲。兩組患者的一般資料比較差異不具有統計學意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

對照組患者單純接受肝癌腫瘤切除術，觀察組患者在腫瘤切除基礎上置入氟尿嘧啶植入劑，具體如下：腫塊切除后經溫熱蒸餾水沖洗腹腔，于手術野留置氟尿嘧啶植入劑，取該緩釋劑600mg，分別播散于肝切部位、局部淋巴引流區域、網膜組織中，每個部位均勻播散200mg，兩點間植入間距≥3 cm。

1.3 觀察指標

1.3.1 病灶變化 患者接受治療后3個月評價病灶范圍及體積的變化，按照1997年世界衛生組織（WHO）提出的判斷標準，完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤減小≥50%；穩定（no change，NC）：腫瘤減小<50%或者增大<20%；惡化（progressive disease，PD）：腫瘤增大≥20%。

1.3.2 血清相關指標 接受不同治療方案前后，均抽取外周空腹靜脈血5ml，采用放射免疫法測定甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP），采用ELISA法測定E-鈣粘連蛋白（E-cadherin，EC）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、內皮抑素（endostatin）水平。

1.3.3 T細胞亞群水平 接受不同治療方案前后，均抽取外周空腹靜脈血5ml，測定兩組患者的T細胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等。

1.4 統計學方法

本研究所有數據采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（±s），兩兩比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 術后病灶變化

觀察組患者接受手術切除聯合術中氟尿嘧啶植入劑治療后，CR及PR率顯著高于對照組患者（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者接受不同治療方案后的病灶變化情況比較 例（%）

2.2 血清相關指標

治療前兩組患者的血清相關指標水平差異不具有統計學意義（P>0.05），觀察組患者接受治療后的血清AFP、EC、VEGF、endostatin水平均明顯低于對照組患者（P<0.05），見表2。

2.3 T細胞亞群水平

治療前兩組患者的T細胞亞群水平差異不具有統計學意義（P>0.05），觀察組患者接受手術切除聯合術中氟尿嘧啶植入劑治療后，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組（P<0.05），見表3。

表2 兩組患者接受不同治療方案前后的血清相關指標比較 （±s）

表2 兩組患者接受不同治療方案前后的血清相關指標比較 （±s）

組別 AFP/（ng/m l） EC/（ng/m l） VEGF/（ng/L） endostatin/（ng/L）治療前 治療前 治療前 治療前 治療后觀察組601.72±57.82 53.29±8.73 2618.63±178.76 1738.29±115.66 402.16±72.95 209.83±37.62 45.92±9.37 35.18±6.31對照組605.16±58.92 138.92±19.67 2601.79±209.31 2314.53±158.29 411.33±70.53 352.17±59.66 46.12±9.35 41.27±8.77 t值 0.583 8.738 0.498 6.932 0.672 7.883 0.372 5.837治療后 治療后 治療后

表3 兩組患者接受不同治療方案前后的T細胞亞群水平比較 （±s）

表3 兩組患者接受不同治療方案前后的T細胞亞群水平比較 （±s）

組別 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療前 治療前 治療前 治療前 治療后觀察組 0.51±0.06 0.62±0.08 0.41±0.07 0.50±0.06 0.33±0.06 0.20±0.04 1.23±0.08 1.68±0.22對照組 0.50±0.05 0.51±0.06 0.39±0.06 0.39±0.05 0.32±0.04 0.29±0.05 1.25±0.09 1.41±0.12 t值 0.356 5.254 0.432 4.743 0.233 5.674 0.342 6.763治療后 治療后 治療后

3 討論

肝癌為臨床多見惡性腫瘤疾病，手術病灶切除為主要治療手段，但是手術過程中可能遺留微小殘留病灶，成為術后早期腫瘤復發的源泉。殘留腫瘤病灶已經成為肝癌治療效果不佳的主要原因，術后單純的全身放化療至肝區的濃度較低，殺滅腫瘤細胞效果有限，目前較多學者推薦在術中置入氟尿嘧啶植入劑進行局部高濃度化療[3]。氟尿嘧啶植入劑為緩釋劑，應用高分子骨架及膜層技術來控釋氟尿嘧啶，植入體內后體液逐層滲入藥粒，微囊內藥物快速釋放在短時間內于植入區域形成沖擊濃度，在濃度梯度作用下藥物向膜外擴散形成穩定的釋放速度[4]。

氟尿嘧啶植入劑的使用目的為增強腫瘤區域的局部化療藥物濃度，在術后早期殺滅殘留腫瘤細胞，防止其進行局部增殖或者隨血流發生遠處轉移[5]。對患者腫塊形態的實時監測是判斷治療方案效果的最直觀方式，上述研究顯示觀察組患者接受手術切除聯合術中氟尿嘧啶植入劑治療后，完全緩解率及部分緩解率均明顯增高，而穩定及惡化率低于對照組患者。可見在手術切除腫塊后局部置入氟尿嘧啶植入劑，可以形成局部高濃度化療區域以短時間內殺滅殘存腫瘤細胞，遏制腫瘤細胞增殖活性以減少或者避免其遠期復發，最終延長患者有質量的生存時間。

腫瘤的生長及消減取決于血管生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和內皮抑素（endostatin）含量的變化。VEGF是目前已知的作用最強、特異性最高的血管生成調控因子，可與位于血管及淋巴管的受體結合，增加血管及淋巴管生成及通透性，最終促進腫瘤生長轉移[6]。內皮抑素可與VEGF競爭血管內皮細胞膜受體，降低VEGF mRNA表達，其與VEGF的作用相互拮抗共同影響腫瘤新生血管形成。本研究顯示治療前兩組患者的血清VEGF及內皮抑素水平均大幅增高，在治療后兩者水平較對照組有了顯著下降[7]。說明隨著惡性程度的增高腫瘤分泌VEGF及內皮抑素均增加，但是兩者增加程度可能并不平行。在手術切除置入氟尿嘧啶植入劑，在腫瘤部位形成相當于靜脈化療濃度十倍甚至百倍的高藥物濃度，利于細胞內藥物積聚并使腫瘤組織產生廣泛壞死。AFP是公認的肝癌輔助診斷指標，E-鈣蛋白（EC）是維持上皮細胞的極性及細胞間連接的糖蛋白，在腫瘤發生浸潤及轉移過程中發揮重要作用[8]。目前有研究發現血清中EC水平是多種上皮來源惡性腫瘤的獨立預后因素，可以早期預測術后復發情況。上述研究顯示觀察組患者治療后血清AFP及EC水平明顯降低，說明術中腫瘤區域置入氟尿嘧啶植入劑，可以顯著殺滅參與腫瘤細胞活性，降低其遠期復發可能[9]。

原發性肝癌患者基礎免疫功能降低，肝癌患者進行腫塊切除術后，腫瘤區域可能殘留腫瘤細胞形成局部復發甚至通過血流遠處轉移，進一步攻擊人體免疫系統形成惡性循環。植入用緩釋氟尿嘧啶是氟尿嘧啶的固體緩釋植入劑，可緩慢釋放15 d甚至更長時間，在手術中第一時間將藥物給到任何可能出現腫瘤細胞殘留的肝臟部位，可以在局部區域較長時間維持化療藥物高濃度，殺滅手術過程中沒有切除的亞臨床病灶、微小轉移灶以及腹腔內的游離癌細胞，其全身毒副作用小。本研究結果亦顯示觀察組患者接受治療后的免疫功能明顯改善，說明局部應用高濃度化療藥物可以進一步鞏固手術效果、減少術后早期的腫瘤復發，有利于患者自身細胞免疫功能的恢復并進一步發揮殺滅腫瘤細胞的作用。

綜上所述，本研究認為手術切除聯合術中氟尿嘧啶植入劑可以顯著提升原發性肝癌治療效果，降低血清腫瘤侵襲相關指標水平，增強患者免疫力。

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