不同格列奈類藥物的藥代動力學比較

北京醫院藥學部 陳頔 劉治軍

陳頔 主管藥師，2008年獲得北京大學醫學部臨床藥學碩士學位。工作于北京醫院藥學部，從事臨床藥學工作。先后在腎內科、內分泌科、ICU、高干保健病房開展臨床藥學工作，目前在神經內科擔任臨床藥師。在國家核心期刊發表文章17篇，其中第一作者9篇。參編學術專著5部。曾獲得北京藥學會臨床藥師之星、北京醫院優秀住院藥師、北京醫院優秀職工稱號，在各學會組織的演講、征文等比賽中5次獲獎。

2型糖尿病(ty pe 2 diabetes mellitus，T2DM)患者早期由于第一時相胰島素分泌受損或缺失，致餐后血糖升高。格列奈類藥物能快速誘導胰島素第一時相的分泌，作用強度是血糖濃度依賴的，能很好地抑制餐后高血糖帶來的危害，長期控制血糖而不引起低血糖及體重增加。另外, 格列奈類藥物能保護β細胞功能，調節脂質代謝障礙，具有抗動脈硬化、抗氧化應激等作用。目前，臨床使用的格列奈類藥物主要包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈這3種。不同胰島素促泌劑在促進胰島素分泌中的差異取決于其藥代動力學特性以及與SUR-1亞單位結合的親和力和動力學特征[1-3]。本文就這3種藥物的作用機制、藥代動力學特征、藥物相互作用等內容作一綜述。

格列奈類藥物簡介

20世紀50年代，第一代磺脲類胰島素促泌劑甲苯磺丁脲、氯磺丙脲上市，隨后第二代磺脲類藥物如格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等上市。非磺脲類胰島素促泌劑格列奈類藥物最初來源于磺酰脲類，其促胰島素分泌作用與血糖水平相關，因此又稱為“餐時血糖調節劑”。格列奈類有相同的結構：兩個疏水的環位于化合物兩端，形成一個U結構，U型底部的肽鍵(-NHCO-)與胰腺β細胞膜上的受體結合。瑞格列奈是第一個格列奈類藥物，其分子式由氯茴苯酸衍生而來，而后者則是由格列本脲中非磺脲結構的“氯茴苯酸基團”衍生而來，因此屬于苯甲酸衍生物，可認為具有半磺脲結構(如圖1)，1998年在美國首次上市，2000年在我國上市。那格列奈屬于氨基酸衍生物(如圖1)，于1999年首先在日本上市，2001年初正式被FDA批準單獨或與二甲雙胍合用治療T2DM，2003年在我國上市。而米格列奈于1992年由Sato等人合成，屬于琥珀酸衍生物，分子式中不含磺脲結構，于2004年5月在日本上市，2010年在我國上市，是繼瑞格列奈、那格列奈后的第3個新型格列奈類降糖藥。與其他格列奈類藥物相比，米格列奈具有起效快，持續時間短，抑制糖尿病特征性的餐后高血糖，半衰期短，安全性高，在體內無蓄積等特點[4]。3種格列奈類藥物與磺脲類的的化學結構見圖1。

圖1 三種格列奈類藥物與磺脲類的化學結構比較

格列奈類藥物的作用機制

格列奈類藥物與胰腺β細胞上的 ATP敏感性K+通道耦聯受體相互作用，抑制K+從β細胞外流，導致細胞膜去極化，從而開放電壓依賴的Ca2+通道，使Ca2+內流，刺激胰島素釋放。KATP通道是由兩種不同亞單位的各4個亞單位聚集而成，分布于人體多個組織，其中胰腺β細胞上的KATP通道由SUR-1亞單位與Kir-6.2亞單位相連接，調節其通道的開放與關閉。而心肌和血管平滑肌細胞的異構體則不同，為SUR-2A和SUR-2B亞單位。不同的胰島素促泌劑與SUR不同亞單位的相互作用能力不一樣，是產生藥理學差異并被認為是產生不同臨床不良反應的原因。與瑞格列奈和那格列奈不同，米格列奈對β細胞上ATP敏感的鉀通道(SUR1/Kir 6.2)的作用具有強的選擇性；3種化合物對SUR1/Kir 6.2的親和力順序依次：米格列奈＞瑞格列奈＞那格列奈。

餐后胰島素的分泌包含兩個時相，且具有不同的代謝功能，其中早期分泌相(或第一分泌時相)是機體抑制內源性糖異生所必需的，還能提前“動員”外周組織(肌肉和脂肪)，提高其對晚期分泌的胰島素的降血糖作用的效率。OGTT試驗中發現，糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)和T2DM患者沒有觀察到胰島素早分泌相，在高血糖鉗夾試驗中也發現，IGT和T2DM患者胰島素第一分泌相受損。既往臨床上廣泛使用的磺脲類口服降糖藥由于其作用機制的特點，不改善胰島素的早相分泌，存在著餐后血糖控制不佳、易導致低血糖、體質量增加等風險，增加了心血管終末事件的發生率[5,6]。與磺脲類藥物相比，格列奈類藥物具有“快開－快閉”的特性，其起效快、作用時間短，且顯著降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)水平。其“快開”作用刺激胰島素分泌的模式與食物引起的生理性早期相胰島素分泌相似，可以有效地增強早期相胰島素分泌，從而控制餐后血糖增高；而它的“快閉”作用不會同時導致基礎或第二相胰島素分泌的升高，能夠預防高胰島素血癥，并減少低血糖傾向。這種“快開－快閉”的特性，起到模仿生理性胰島素分泌的目的，防止對β細胞的過度刺激，起到保護β細胞的功能。另外，格列奈類藥物促胰島素分泌的作用是血糖依賴性的，研究發現，與空腹狀態相比，進食(前10min給藥)后格列奈類藥物促胰島素分泌作用顯著加強。因此，在迅速降低餐后血糖(post-prandial glucose，PPG)方面，格列奈類藥物如米格列奈比傳統的磺酰脲類藥物(sulphonylureas，SUs)更具有優勢。反觀SUs類降糖藥，其促胰島素分泌作用緩慢，不能迅速降低2hPPG；促胰島素分泌作用時間長，一旦發生低血糖，不易糾正；長時間刺激胰島β細胞分泌胰島素，可以加快β細胞衰竭；引起的高胰島素血癥可能加重胰島素抵抗，增加體重，促進動脈硬化。

對于不同的格列奈類，比較它們的構效關系可發現，由于早期的格列奈類藥物從磺脲類藥物演變而來，磺脲類藥物的主要結構為：磺脲基團+輔基。其中，磺脲基團決定降糖作用，而輔基決定作用強度和持續時間。瑞格列奈是在磺脲基礎上改造的，具有氯茴苯酸基團，為不帶磺脲基團的格列本脲，可以稱作半磺脲結構。而米格列奈是由分子庫隨機篩選出來的。從而推測瑞格列奈與米格列奈因為結構的不同，所以對于β細胞促泌作用不同。有研究比較了格列本脲、瑞格列奈、米格列奈對胰島素分泌曲線的影響，以餐后生理分泌作為對照，格列本脲為晚相促泌，瑞格列奈為早相促泌但仍有拖尾，米格列奈為早相促泌，更類似胰島素分泌的生理模式，因此，米格列奈的低血糖的風險相對較低。多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，磺脲類藥物、瑞格列奈低血糖風險高于安慰劑，而米格列奈低血糖與安慰劑相似[7-9]。

格列奈類藥物的藥代動力學特征

1. 藥代動力學特征

1.1 吸收 格列奈類藥物口服后迅速吸收，達峰時間小于1h，如瑞格列奈達峰時間為約0.5～1h，那格列奈達峰時間約為1h，米格列奈則達峰時間最短，僅為0.23～0.5h。食物對格列奈類藥物的吸收影響并不相同，瑞格列奈餐前15min服用可使其血藥峰(Cmax)濃度下降20%，藥時曲線下面積AUC下降12%，對瑞格列奈的吸收影響較小。那格列奈吸收受飲食影響，餐前服藥比餐后服藥產生的血藥峰值高，口服生物利用度約為72%，從小腸吸收迅速而完全。那格列奈在腸道內通過那格列奈/H+共同轉運系統快速吸收，該藥的吸收可能在腸道轉運時受到干擾。健康成年男性臨餐前單次口服米格列奈5mg、10mg和20mg，給藥后0.23～0.28h達到最高血藥濃度(Cmax)，半衰期約為1.2h。米格列奈在餐前5min內服用，更方便，依從性更好。

1.2 分布 格列奈類藥物大部分與血漿蛋白結合，蛋白結合率為97%～99%。在體循環中，瑞格列奈與血漿白蛋白廣泛結合，且不依賴于血漿濃度[10]。健康志愿者口服后穩態分布容積為31L。那格列奈與血漿蛋白(主要是清蛋白)廣泛結合(在男性＞98%)，而不依賴于濃度(范圍0.1～50g/L)，其進入血細胞的量很少，再次口服給藥后，全血中的含量與血漿含量之比小于0.7。

1.3 代謝 瑞格列奈和那格列奈代謝主要有有機離子轉運多態OATP1B1轉運和肝微粒體細胞色素P450同工酶系統生物轉化完成。瑞格列奈CYP3A4、CYP2C8代謝產物無活性。那格列奈主要通過混合功能氧化酶系代謝，細胞色素P450(CYP) 2C9(70%)是那格列奈代謝主要的催化劑，其次是CYP3A4(30%)。其代謝產物活性多比那格列奈低3～6倍，只有少量異丙醇代謝產物具有活性，強度與那格列奈相當。米格列奈經UGT1A9和UGT1A3代謝；極少量經CYP2C9代謝。由于CYP450是體內參與藥物代謝的重要酶系，在CYP450眾多的家族成員中，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等亞型與藥物代謝密切相關。據統計，目前的上市藥物中約有90%以上是由這幾種亞型代謝的，其活性在受到誘導或抑制后將干擾藥物的作用。因此，與瑞格列奈、那格列奈相比，米格列奈所涉及的藥物相互作用相對較少。

1.4 排泄 瑞格列奈脂溶性高，瑞格列奈及其代謝物主要通過膽汁排泄。很少部分(大約8%)以代謝產物自尿排出。糞便中的原形藥物少于2%。瑞格列奈水平與肌酐清除率之間僅有微弱的聯系。腎功能不全患者無需調整起始劑量。嚴重腎功能損傷或腎功能不全需進行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用劑量時應謹慎。肝損傷患者可能會暴露于較高濃度的瑞格列奈及代謝產物中。米格列奈為水溶性，代謝產物有弱活性；10%以原型排泄，其代謝物主要由尿液排出。健康成年男性餐前口服單劑量米格列奈鈣5mg、10mg及20mg，24h后給藥量的約54%～74%從尿中排泄，代謝產物幾乎均為與葡萄糖醛酸的結合物，米格列奈原形不到1%。健康成年男性餐前口服單劑量14C標記的含米格列奈鈣水合物11mg的溶液，給藥0.5h及4h后的血漿中放射性主要來自于米格列奈，米格列奈葡萄糖醛酸結合物約占米格列奈的1/3至1/6，羥基代謝產物比例更少。此外，給藥后放射性物質約93%從尿中排泄，約6%經糞便中排泄。

2. 藥物相互作用[11-13]

格列奈類與其他藥物的藥動學相互作用主要涉及CYP3A4、CYP2C8及CYP2C9同工酶和OATP1B1轉運體。其中，CYP3A4同工酶的誘導劑包括利福平、苯妥英等，其抑制劑包括唑類抗真菌藥、環孢素、替利霉素、利托那韋等抗逆轉錄病毒藥物、葡萄柚汁等。CYP2C8同工酶的抑制劑包括吉非羅齊、甲氧芐啶等。CYP2C9同工酶的誘導劑包括利福平，抑制劑包括氟康唑、磺吡酮等。影響CYP450 3A4、2C9、2C8酶的藥物詳見表1。

由于瑞格列奈、那格列奈主要依賴肝P450酶系，與上述多種藥物存在潛在的藥物相互作用，當與酶誘導劑合用時易發生降糖效果的降低，當與酶抑制劑合用時易發生藥物的蓄積而導致不良反應的發生。利福平作為CYP3A4的誘導劑，可使瑞格列奈、那格列奈的血藥濃度和療效降低。如利福平可使瑞格列奈AUC下降32%，Cmax下降26%，并可使瑞格列奈的降糖效應降低。伊曲康唑是CYP3A4 的強抑制劑。伊曲康唑可以導致單劑量口服0.25mg瑞格列奈的健康受試者可將血漿瑞格列奈濃度在7h時升高28.6倍，若吉非貝齊聯合伊曲康唑，則瑞格列奈濃度升高將近70.4倍。當吉非貝齊與瑞格列奈合用時，可致瑞格列奈血藥濃度提高8倍～70倍，低血糖風險顯著提高。CYP2C8抑制劑甲氧芐啶連續服用3d，可使單劑量瑞格列奈的Cmax增加41%，AUC增加61%，增加了患者發生低血糖的風險。米格列奈在體內不經過CYP3A4(瑞格列奈主要代謝酶)和CYP2C9(那格列奈的主要代謝酶)，主要與葡萄糖醛酸結合而經腎臟排泄，與瑞格列奈和那格列奈相比，發生低血糖等不良藥物相互作用的風險低。

表1 影響CYP450 3A4、2C9、2C8酶的藥物

結 論

格列奈類藥物作為能快速誘導胰島素第一時相的分泌的胰島素促泌劑，其降糖作用是血糖濃度依賴并可逆的，能很好地改善餐后高血糖帶來的危害性，在長期控制血糖的同時不引起低血糖及體重增加。3種格列奈類藥物的化學結構存在不同，瑞格列奈具有半磺脲結構，而米格列奈為真正的格列奈類。因此，不同格列奈類降糖藥對于β細胞促泌作用不同，瑞格列奈促早時相胰島素分泌有拖尾效應，相應低血糖的發生率也增加，而米格列奈更符合胰島素分泌的生理模式，其低血糖發生率與安慰劑相似。另外，不同的格列奈類對于KATP通道結合力和親和力也不同，其中米格列奈的結合力與親和力最高，因此臨床不良反應更少。由于瑞格列奈、那格列奈主要依賴肝P450酶系，與多種藥物存在潛在的藥物相互作用，當與酶誘導劑合用時易降低降糖效果，當與酶抑制劑合用時易發生藥物的蓄積而導致低血糖等不良反應的發生。米格列奈主要與葡萄糖醛酸結合而經腎臟排泄，與瑞格列奈和那格列奈相比，發生低血糖等不良藥物相互作用的風險更低。

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