動態血清降鈣素原監測優化腦出血發熱抗菌藥治療的作用*

黃文權 陳俏潔 彭琳 謝廣超 李瓊 郭衛 凌亞興 王志海何國林 黃云平

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是常見的腦卒中類型，占首次卒中的10%~15%，起病急，病情變化快，致殘致死率高。腦出血患者80%~90%在發病后或病程中出現發熱，體溫越高，卒中預后越差，卒中后發熱與致殘率和病死率增高關系密切[1]。卒中的神經損傷及預后與體溫改變有關，發熱與卒中后不良預后密切相關[1-2]。但發熱原因很多，急性腦卒中患者可因肺部、泌尿系感染及壓瘡、導管相關性感染等導致細菌感染性發熱，也可因顱內高壓致中樞性發熱、脫水熱、出血后吸收熱、病毒感染、再出血、疼痛等多種原因出現非細菌感染性發熱，往往難以鑒別[3]。對于不同原因導致的腦出血發熱的治療方案截然不同，感染并不是導致臨床上炎癥表現的唯一原因，早期鑒別診斷發熱原因對臨床用藥至關重要。血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）作為全身細菌感染的重要標志物，能特異性區分細菌感染和其他原因導致的炎癥反應，已被廣泛應用于各種感染性疾病的早期診治，對臨床合理使用抗菌藥具有重要指導意義[4-7]。本研究探討動態監測血清PCT值變化對指導腦出血患者發熱抗感染治療的作用，以期為臨床合理使用抗菌藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2015年1月本院腦系疾病診療中心收治的腦出血伴發熱患者68例，其中男40例，女28例；年齡32~90歲，平均（68.47±15.17）歲，采用隨機數字表法分為PCT指導治療組（PCT組）及常規治療組（對照組），各34例。診斷均符合中華醫學會全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準[8]，均經頭顱CT或核磁共振確診。在發病后72 h內入院，入院后體溫均在37.5 ℃以上，平均（38.1±0.5）℃，美國國家衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale Score，NIHSS）評分均≥5分。出血部位：丘腦13例，基底節區31例，腦葉13例，腦室7例，腦干3例，小腦1例。排除標準：（1）患者24 h內出院或死亡；（2）既往有腦卒中史；（3）近2周有感染、外傷或手術并發慢性炎癥和使用抗菌藥者；（4）合并嚴重的心、肺、肝、腎疾病，免疫功能障礙、惡性腫瘤、妊娠或哺乳期、精神病患者。兩組年齡、性別、病程、體溫、NIHSS評分及出血部位等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 發熱當天除做血常規、超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、細菌培養、紅細胞沉降率及胸部X線等檢查外均常規作血清PCT檢測。抗感染治療的第1、3、4、7 天檢測PCT值。在進行腦出血常規和支持治療措施的基礎上，PCT組醫師與藥師根據血清PCT水平變化共同制訂抗感染治療方案、決定抗菌藥的使用，PCT<0.25 μg/L時，停用抗菌藥治療[9]。對照組抗菌藥的使用則由臨床醫生根據患者病情變化情況、常規實驗室檢查及抗菌藥物使用指南確定抗菌藥的治療，不參考PCT值[10]。

1.2.2 檢測方法 PCT值測定：采用雙抗夾心免疫熒光快速半定量法（PCT-Q膠體金法），德國柏林BRAHMS Diagnostica公司生產的PCT-Q檢測試劑卡定量檢測。

1.3 觀察指標 觀察PCT組患者隨著治療進程PCT水平的動態變化情況，記錄比較兩組患者抗菌藥的使用比例、費用、金額比例及強度（AUD），住院費用以及治療后28 d病死率。用藥頻度（defined daily dose，DDDs）=藥品消耗總量/相應的DDD，抗菌藥使用強度（antimicrobial use density，AUD）為每日每百張床位所消耗抗菌藥物DDD數。DDD值依照“衛生部抗菌藥物臨床應用監測網抗菌藥物分類及規定日劑量”（2011年8月）的相關數據，結合《新編藥物學》 （第16版）和藥品說明書推薦的劑量確定[11]。DDDs值越大，藥物使用頻率越高。

1.4 統計學處理 數據采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血清PCT水平動態變化 治療前PCT組血清PCT為（24.53±13.24）μg/L，抗感染治療后24 h，3、4、7、28 d 分別為（17.42±4.51）、（13.43±3.51）、（6.56±3.24）、（1.45±0.63）和（0.44±0.12）μg/L。血清PCT水平隨著抗菌藥的使用而逐漸下降，在抗感染治療7 d后PCT值明顯低于治療前（t=3.65，P<0.05）。

2.2 兩組患者抗菌藥物使用的各項指標比較 PCT組抗菌藥的使用比例、使用強度（AUD）、使用金額比例及抗菌藥費用均低于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者住院費用、治療后28 d病死率比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者抗菌藥使用各項指標比較

3 討論

PCT是含有116個氨基酸序列的降鈣素前體，無激素活性，相對分子質量約為13 KD的可溶性糖蛋白，室溫下PCT體內外穩定性好，易于檢測。健康人體中或不存在細菌感染時PCT基因被選擇性抑制，在血漿中水平極低（<0.1 μg/L），當有細菌感染且存有全身癥狀時，誘導全身各種組織細胞連續釋放PCT，升高梯度顯著，甚至可以高達100 μg/L[12]。細菌內毒素和促炎性細胞因子是PCT產生的強大刺激因子[7]。PCT水平隨著細菌感染進展或控制將持續在高水平或逐漸下降。PCT在全身系統性感染早期2~3 h即可檢測到，6~12 h急劇飆升，24~48 h達高峰，感染控制后72 h開始清除，并隨著炎癥的控制和病情的緩解而降至正常值；當PCT值<0.25 μg/L時，細菌感染基本消失，建議不再使用抗菌藥治療；當PCT值在0.25~0.50 μg/L范圍內可判別為細菌感染，建議使用抗菌藥治療；當PCT值>0.50 μg/L時，確定存在嚴重細菌感染，建議加強抗菌藥的治療[9]。PCT的釋放動力學特點：血漿清除半衰期24 h，特異性強，隨著感染控制逐漸下降，為PCT水平變化反應感染控制情況提供了理論基礎，在鑒別全身性細菌感染和非細菌感染，評估感染嚴重程度及指導抗菌藥的使用有顯著臨床意義[6]。PCT動態值作為早期快速診斷細菌感染的一項可靠指標，在微生物學培養結果未出之前，特別是在早期療效評估（48~72 h）中作用顯著，可為臨床抗感染治療提供依據，確定治療方向，減少臨床不必要的抗菌藥使用。

PCT濃度與細菌感染的嚴重程度及細菌載量相關[13]。PCT作為重要的全身炎癥反應細菌感染的標志物，在判斷細菌與非細菌感染性發熱中意義顯著[14]。起始恰當的抗感染治療和早期療效評估后的方案調整是提高療效的關鍵。醫師和臨床藥師根據PCT血清動力學變化確定抗菌藥的選擇與否、選擇時機以及抗感染療程。本研究結果顯示，腦出血發熱的抗感染治療中血清PCT動態變化與臨床治療效果關系密切，治療有效時PCT水平明顯下降，能及時反映感染的臨床過程及抗感染的有效性。臨床中，當開始抗菌治療的72 h內每天較前一天PCT下降30%以上，認為治療方案有效，可繼續使用原抗感染治療方案，反之應結合臨床情況調整治療計劃[9]。當PCT每日減半量或下降至起始水平的80%~90%時（比峰值下降80%以上），停止使用抗菌藥；如PCT無變化或下降幅度<30%，提示抗菌治療有誤，需更改抗菌藥[15]。由表1可知在7 d的抗菌藥治療中，PCT水平隨時間逐漸下降，72 h PCT的變化即顯示差異，為（24.53±13.24）比（13.43±3.51）μg/L（t=-2.376，P=0.009），且在治療第4 d PCT值較治療前下降73%。提示腦出血發熱在經抗菌藥治療3~4 d后，特別在72 h這一早期療效評估關鍵時間，根據PCT水平動態變化即能預測抗感染的治療效果，以及時指導優化抗菌藥治療方案調整，對更換抗菌藥、減少不必要的抗菌藥暴露率、延緩細菌耐藥菌株的產生具有指導意義。PCT水平檢測是鑒別感染發熱原因的快速可靠指標[6]，可早期預測抗菌藥治療反應，指導抗菌藥的早期合理應用，對改善腦出血發熱患者的預后，提高生存率有重要作用。

表2顯示，以PCT濃度水平變化作為指導腦出血發熱抗菌藥應用的有效指標，PCT組患者抗菌藥用藥指標優于對照組，提示利用PCT動態值干預抗菌藥的使用，能有效減少腦出血發熱抗菌藥的使用率、臨床用量，降低抗感染治療費用、抗菌藥金額比例。動態監測PCT水平變化，及時評估抗菌藥療效，以指導臨床抗菌藥的選擇和抗菌藥的使用持續時間[16]，能減少廣譜抗菌藥物的過度使用，防止細菌耐藥，減少抗菌藥相關附加損害，有助于臨床醫師和藥師優化抗菌藥治療計劃，促進臨床合理使用抗菌藥。動態PCT監測指導優化腦出血發熱抗感染治療策略，具有很好的操作性及可行性。使用PCT動態水平指導抗菌藥的合理應用的抗菌治療管理策略，可安全地減少抗菌藥的使用，加強抗菌藥管理力度，指導醫師有效地應用PCT[17]。

本研究表明，動態監測PCT水平變化作為快速可靠優化抗菌藥應用的指標，可有效指導腦出血發熱早期進行抗菌藥的治療，有助于醫師和臨床藥師研究判斷抗菌藥治療方向及使用效果，及時設計抗感染治療方案、確定抗菌藥的使用及合理抗感染療程。參照PCT水平動態變化指導優化抗菌藥治療管理策略，在抗菌藥過度應用現狀下具有重要的臨床意義和公共衛生意義。引起腦出血發熱的原因多種多樣，其體溫增高的形式及伴隨癥狀多變，臨床醫師及藥師對于PCT臨床價值的判定，仍需與患者臨床信息、抗感染治療反應、血象、影像學、病原學檢查等相結合綜合分析評定。

[1] Hajat C，Hajat S，Sharma P.Effects of poststroke pyrexia on stroke outcome：a meta-analysis of studies in patients[J].Stroke，2000，31（2）：410-414.

[2] Wang Y，Lira L，Levi C，et al.Influence of admission body temperature on stroke mortality[J].Stroke，2000，31（2）：404-409.

[3]郁可，劉媛，陳琳，潘先芳，等.血清降鈣素原對急性腦卒中患者發熱原因的鑒別價值[J].中國實用神經疾病雜志，2013，16（4）：12-14.

[4]石巖，劉大為.降鈣素原在全身性感染診治中的研究進展[J].中華內科雜志，2011，50（5）：444-445.

[5] Christ-Crain M，Jaccard-Stolz D，Bingisser R.Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections：cluster-randomised single-blinded intervention trial[J].Lancet，2004，21（9）：363.

[6]何禮賢.降鈣素原指導嚴重細菌感染和膿毒血癥診療的臨床意義[J].中華結核和呼吸雜志，2012，35（8）：636-637.

[7] Waeker C，Prkno A，Brunkhorst F M，et al.Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis：a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Infect Dis，2013，l3（5）：426-435.

[8]衛生部疾病預防控制局，中華醫學會神經病學分會.中國腦血管病防治指南[M].北京：人民衛生出版社，2007：62-63.

[9]降鈣素原急診臨床應用專家共識組.降鈣素原急診臨床應用專家共識[J].中華急診醫學雜志，2012，21（9）：944-951.

[10]衛生部，國家中醫藥管理局，總后衛生部.抗菌藥物臨床應用指導原則[S].衛醫發[2004]285號：2004-08-19.

[11]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].第16版.北京：人民衛生出版社，2007：44-130.

[12] Miiller B，White J C，Nylen E S，et al.Ubiquitous expression of the calcitonin-i gene in multiple tissues in response to sepsis[J].J Clin Endocrinol Metab，2001，86（1）：396-404.

[13] Reinhart K，Bauer M，Riedemann N C，et al.New approaches to sepsis：molecular diagnostics and biomarkers[J].Clin Microbiol Rev，2012，25（4）：609-634.

[14]黃英，劉后聯.降鈣素原：全身細菌感染/敗血癥的標志物[J].國外醫學：內科學分冊，2003，30（5）：198-200.

[15] Schuetz P，Albrich W，Mueller B.Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions：past，present and future[J].BMC Med，2011，9（1）：107.

[16] Nobre V，Harbarth S，Oral J D，et al.Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients：a randomized trial[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177（5）：498-505.

[17]胡佳麗，汪復.生物標志物的臨床應用：使用降鈣素原檢測的指導原則[J].中國感染與化療雜志，2013，13（3）：195-196.