氟西汀聯(lián)合奧氮平對(duì)帕金森病伴抑郁的療效及P300的影響

王立俠　董俊興　張金蘋(píng)

[摘要] 目的 探討氟西汀聯(lián)合奧氮平治療對(duì)帕金森病（PD）伴抑郁患者的療效及P300影響。 方法 收集2011年6月～2013年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科就診的PD伴抑郁患者136例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和氟西汀組，各68例。氟西汀組應(yīng)用氟西汀治療。聯(lián)合組應(yīng)用氟西汀聯(lián)合奧氮平治療。比較兩組的臨床療效和治療前后P300中N2、P3波潛伏期和P3波幅變化情況。 結(jié)果 聯(lián)合組有效率明顯高于氟西汀組（P<0.05）。兩組治療前HAMD評(píng)分無(wú)明顯差異，治療后均明顯低于治療前（P<0.05），但聯(lián)合組降低程度明顯大于氟西汀組（P<0.05）。兩組治療后N2、P3潛伏期均比治療前縮短，P3波幅較治療前升高（P<0.05），但聯(lián)合組N2、P3潛伏期縮短程度大于氟西汀組（P<0.05），P3波幅升高幅度大于氟西汀組（P<0.05）。 結(jié)論 與單純氟西汀相比，氟西汀聯(lián)合奧氮平治療PD伴抑郁患者具有協(xié)同增效的作用，能更有效縮短PD伴抑郁患者P300中的N2、P3潛伏期，抬高P3波幅，從而提高臨床療效。

[關(guān)鍵詞] 氟西汀；奧氮平；帕金森病；抑郁癥

[中圖分類(lèi)號(hào)] R742.5；R749.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）08-0019-03

[Abstract] Objective To investigate Impact on P300 of fluoxetine combined with olanzapine in Parkinson's disease patients with depression. Methods 136 PD patients with depression in internal medicine department in our hospital from Jun，2011 to Jun，2013 were collected. According to random digits table method，they were divided into combination group and fluoxetine group，there were 68 patients in each group. Fluoxetine group was treated with fluoxetine， combination group was treated by fluoxetine combined with olanzapine. The clinical curative effect，the N2 or P3 wave latency and P3 wave amplitude changes in P300 before and after treatment were compared between two groups. Results The efficiency rate in combination group was obviously higher than that in fluoxetine group（P<0.05）. The HAMD score before treatment in two groups had no significant difference，after treatment that was significantly lower than that before treatment（P<0.05），but that in combination group decreased significantly than that in fluoxetine group（P<0.05）. The N2 or P3 latency after treatment in two groups were shorter than that before treatment， the P3 amplitude increased than that before treatment（P<0.05）， but the N2 or P3 latency in combination group were greater than those in fluoxetine group （P<0.05），the P3 amplitude was higher than that in fluoxetine group （P<0.05）. Conclusion Compared with simple fluoxetine in by fluoxetine combined with olanzapine treating PD patients with depression has synergistic effects， it can more effectively shorten N2 or P3 latency and raise P3 amplitude in P300 of PD patient with depression，so as to improve clinical efficacy.

[Key words] Fluoxetine； Olanzapine； Parkinson's disease； Depression

帕金森病（Parkinson disease，PD）是60歲以上人群較常見(jiàn)的神經(jīng)病變，患者可同時(shí)伴有靜止性震顫等運(yùn)動(dòng)障礙和一定的精神障礙。約有40%～50%的PD患者伴有抑郁癥狀[1]。抑郁既會(huì)影響患者的生活質(zhì)量還會(huì)加重病情，然而抑郁癥狀難以識(shí)別，故常延誤治療的時(shí)機(jī)。近年來(lái)有研究表明，事件相關(guān)電位P300可較客觀、準(zhǔn)確及方便地評(píng)估大腦認(rèn)知功能[2]。本研究通過(guò)觀察PD伴抑郁患者在治療前后P300的變化以判斷氟西汀聯(lián)合奧氮平的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2011年6月～2013年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科就診的PD伴抑郁患者136例，診斷均符合全國(guó)錐體外系疾病探討會(huì)議（1984）制定的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。抑郁癥診斷符合按《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（CCMD-3）中的標(biāo)準(zhǔn)[4]。患者均為無(wú)癥狀性PD，無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性疾病，既往均無(wú)抑郁癥病史。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為聯(lián)合組和氟西汀組，每組68例。氟西汀組男39例，女29例；年齡（68.5±3.4）歲；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評(píng)分18～28（22.1±4.5）分；病程0.5～7年（4.3±0.8）年。聯(lián)合組男40例，女28例；年齡（67.9±3.3）歲；HAMD評(píng)分19～29（22.5±4.7）分；病程0.7～8年（4.5±0.9）年。兩組患者在性別、年齡、HAMD評(píng)分、病程方面無(wú)明顯差異，具有可比性。

1.2 治療方法

氟西汀組在PD正規(guī)治療[左旋多巴（浙江艾康禮德制藥有限公司，125 mg×12片/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10970321）、苯海索（天津力生制藥股份有限公司，2 mg×100片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H201005010）、金剛烷胺（武漢鶴鷹制藥有限公司，10 mg×10片/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字H41022870）等藥物治療]基礎(chǔ)上應(yīng)用氟西汀（美國(guó)禮來(lái)藥業(yè)，20 mg×28片/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20100010）治療，早晨口服，20 mg/次，每日1次。聯(lián)合組則在氟西汀組基礎(chǔ)上應(yīng)用奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，5 mg×28片/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字：H2001079）治療，口服5 mg/次，每日1次。兩組均治療8周。

1.3 P300的測(cè)定

采用NeuroExam M-800A肌電誘發(fā)電位儀（廣州尼高力科學(xué)儀器有限公司）。患者在安靜狀態(tài)下測(cè)定，根據(jù)國(guó)際腦電圖學(xué)會(huì)10/20系統(tǒng)留置電極，記錄電極置于Fz、Cz、Pz點(diǎn)，參考電極為雙耳A1+A2，F(xiàn)p接地，電極間阻抗<5 kΩ。采用雙耳聽(tīng)覺(jué)Oddball序列刺激，頻率為0.70 Hz，帶通頻濾波1～30 Hz，靈敏度5 μV，刺激頻率持續(xù)10 ms；靶和非靶刺激發(fā)聲頻率分別為2000 Hz、1000 Hz，靶和非靶刺激的概率比為0.2/0.8，疊加200次。記錄P300波潛伏期和波幅。比較兩組患者治療前后N2、P3波潛伏期及P3波幅變化情況。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判斷

觀察治療前后HAMD評(píng)分變化情況。療效評(píng)定[5]：治療后HAMD評(píng)分較治療前降低程度≥75%為痊愈；降低程度50%～74%為顯著進(jìn)步；降低程度25%～49%為進(jìn)步；降低程度<25%為無(wú)效。有效=痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，設(shè)定α=0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

兩組痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步比率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合組有效率明顯高于氟西汀組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后P300比較

兩組治療后N2、P3潛伏期均比治療前縮短，P3波幅較治療前升高（P<0.05），但聯(lián)合組N2、P3潛伏期縮短程度大于氟西汀組（P<0.05），P3波幅升高幅度大于氟西汀組（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

PD患者易并發(fā)抑郁癥狀，主要包括失眠、煩躁、乏力、驚恐、運(yùn)動(dòng)遲滯、易激惹、興趣及愉快感喪失等。一項(xiàng)調(diào)查報(bào)道，PD并發(fā)抑郁的發(fā)生率明顯高于其他慢性病[6]。PD并發(fā)抑郁的機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，目前大多學(xué)者認(rèn)為是內(nèi)源性和社會(huì)心理反應(yīng)性因素共同作用所致。據(jù)報(bào)道，抑郁發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)與PD相同，如腦血流減少、皮層代謝功能紊亂、神經(jīng)通路改變等[7]。有研究認(rèn)為抑郁的發(fā)生與去甲腎上腺素（NE）功能低下、多巴胺不足有關(guān)，進(jìn)一步對(duì)PD患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者血漿和腦脊液5-羥色胺水平明顯低于正常人群；5-羥色胺神經(jīng)元受損可抑制紋狀體釋放多巴胺，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[8]。

抗抑郁藥物主要通過(guò)增強(qiáng)大腦中樞中的5-羥色胺和去甲腎上腺素的功能而發(fā)揮作用，以往常用的三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥因存在明顯不良反應(yīng)，影響療效、患者依從性差而逐漸被新型抗抑郁藥所代替。氟西汀是近年來(lái)應(yīng)用于臨床的新型抗抑郁藥物，其可選擇性的抑制5-羥色胺再攝取，減少神經(jīng)突觸細(xì)胞對(duì)5-羥色胺的再吸收，促進(jìn)5-羥色胺與細(xì)胞外和突觸后受體結(jié)合而起到抗抑郁效應(yīng)[9]。氟西汀對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、乙酰膽堿等）的受體無(wú)明顯影響，副作用小，在治療各種慢性病伴抑郁癥能獲得良好的效果[10]。奧氮平可同時(shí)作用于5-羥色胺2A受體和多巴胺α2受體，促進(jìn)單胺脫的釋放而起到抗抑郁作用[11]，且作用于中腦邊緣系統(tǒng)而改善患者精神癥狀。

人的注意、記憶等認(rèn)知過(guò)程與P300中N2、P3波有關(guān)，N2、P3波潛伏期能夠反映大腦對(duì)識(shí)別刺激進(jìn)行編碼、分類(lèi)、識(shí)別的速度，是大腦高級(jí)思維活動(dòng)的客觀反映，例如認(rèn)知功能和判斷功能[12]；P3波幅則反映大腦對(duì)信息的接受能力。張留莎等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者P300中N2、P3波潛伏期延長(zhǎng)，P3波幅降低，而伴抑郁癥狀的患者更明顯。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率明顯高于氟西汀組，治療后HAMD評(píng)分明顯低于氟西汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步對(duì)兩組患者的P300變化進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)兩組患者N2、P3波潛伏期較治療前明顯縮短，P3波幅明顯升高，但聯(lián)合組患者N2、P3波潛伏期縮短程度及P3波幅升高程度均明顯大于對(duì)照組，提示氟西汀聯(lián)合奧氮平治療PD伴抑郁患者能起到協(xié)同增效的作用，提高臨床療效。羅捷等[14]采用奧氮平輔助氟西汀治療抑郁癥能取得比單純氟西汀治療更好的效果。

總之，與單純氟西汀相比，氟西汀聯(lián)合奧氮平治療具有協(xié)同增效的作用，能更有效縮短PD伴抑郁患者的P300中N2、P3潛伏期，抬高P3波幅，從而提高臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2014-11-04）