纖維蛋白膠在預防結直腸內鏡黏膜下剝離術后并發癥的應用

魏真真 李 楠 朱超慧 翟俊山 孟曉嬌 孫亞梅

纖維蛋白膠在預防結直腸內鏡黏膜下剝離術后并發癥的應用

魏真真1李 楠2朱超慧2翟俊山2孟曉嬌2孫亞梅1

目的探討纖維蛋白膠在預防結直腸內鏡黏膜下剝離術后并發癥的作用及優勢。方法53例符合ESD手術適應證的患者，隨機分為兩組，治療組（FG組）：27例ESD手術后的潰瘍創面，APC及鈦夾治療基礎上噴灑適量的FG予以封閉；對照組：26例ESD手術后的潰瘍創面，常規APC及鈦夾處理。在術后1周時間內，觀察兩組患者發熱、腹痛、出血、穿孔等并發癥的發生情況。結果（1）術后FG組發熱/腹痛分別為2/3例，與對照組的8/13例比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。（2）術后FG組無ESD術后遲發性出血、穿孔的發生，但與對照組的3，1例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（3）FG組和對照組的住院時間分別為（5.62±0.79）d/（6.30±1.12）d（P＜0.05）。結論纖維蛋白膠不但有效降低結直腸內鏡黏膜下剝離術后發熱、腹痛的發生，而且能縮短患者的住院時間。

纖維蛋白膠；結直腸ESD；術后并發癥

隨著內鏡技術及設備的發展，內鏡下治療以其獨特的微創能維持腸道正常生理結構的特點，改善了消化系統疾病的治療方式。近年來在EMR技術基礎上新興的ESD手術，其優點包括：對于較大的消化道病灶，避免了EMR的高復發率［1］；可完整的一次性切除病變組織，為術后的病理檢查提供較完整的病變標本。但因其技術難度高、手術創面大［2］，加之結直腸壁肌層組織較薄等特點，結直腸ESD術后并發癥如出血、穿孔率也較高。纖維蛋白膠是一種生物制品，因其具有止血、封閉組織缺損、防止組織粘連、促進愈合等多種功能已在外科的多個領域應用，本文將探討將FG應用于ESD潰瘍創面后對術后并發癥的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年4月～2014年12月于我院內窺鏡中心行ESD治療患者53例，行電子結腸鏡檢查發現大腸黏膜異常病灶，超聲內鏡結果示病變均位于黏膜及黏膜下層，排除有凝血功能障礙、血液病、嚴重肝腎功能不全等疾病及術中穿孔患者，嚴格遵循結直腸ESD手術指征［3］，行ESD治療。根據ESD術后潰瘍創面處理情況，將其分為纖維蛋白膠組（治療組）27例和不做特殊處理組（對照組）26例。術前征得患者本人或其家屬同意并簽署書面文件，研究符合倫理學規范。

1.1.1 治療組 27例患者中，男性18例，女性9例，平均年齡（58.4±8.6）歲，結直腸黏膜下隆起病變平均直徑（33.30±8.64）mm，位于右半結腸13例，左半結腸10例，直腸4例。肉眼形態：LST-G 7例、LST-NG 6例、非LST 14例；病理結果：低級別瘤變10例、高級別瘤變14例、黏膜內癌3例。

1.1.2 對照組 26例患者中，男性14例，女性12例，平均年齡（58.6±9.5）歲，病變平均直徑（32.07± 7.97）mm，位于右半結腸9例，左半結腸15例，直腸2例。肉眼形態：LST-G 5例、LST-NG 6例、非LST 15例。病理結果：低級別瘤變11例、高級別瘤變12例、黏膜內癌2例、黏膜下癌1例。

1.2 治療方法

1.2.1 ESD操作 53例患者行ESD術前常規準備，術前運用染色放大腸鏡、超聲內鏡再次觀察病灶大小、形態、范圍，確定病灶浸潤深度。ESD手術分以下5個步驟：（1）標記黏膜切除區域；（2）黏膜下注射；（3）環形切開；（4）黏膜剝離；（5）創面處理：病灶切除后，對于創面滲血以氬氣刀凝固止血，或用熱活檢鉗電凝治療后，治療組的潰瘍創面噴灑適量的纖維蛋白膠，對照組的手術創面充分止血后不做特殊處理。

1.2.2 FG的應用 豬源纖維蛋白膠（杭州普濟醫藥技術開發有限公司生產，2.5 ml/支）包括I、II兩部分。抽吸I、II部分相應溶解液將凍干粉溶解，通過電子腸鏡活檢孔道將纖維蛋白膠均勻噴灑到ESD術后潰瘍創面。患者用量，最少2套，最多8套，平均用量4套/例。

1.3 術后處理及隨訪

患者術后禁食、禁水，1～3 d，常規抗炎、止血、補液治療，術后1周密切監測患者生命體征、腹部癥狀及大便顏色等。

1.4 統計學處理

選用SPSS 17.0軟件處理數據，計量資料用（均數±標準差）表示，用t檢驗；計數資料用（%）表示，用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床基本特征

兩組患者的年齡、性別比、結直腸隆起病變位置、平均直徑、浸潤層次經統計學比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組觀察結果比較

兩組患者結直腸ESD術后并發癥及住院天數比較見表1。

表1 結直腸ESD術后并發癥、住院時間比較

3 討論

ESD因其能1次性完整切除局限于消化道黏膜下層大的隆起性病變，近年來在結直腸黏膜病變治療中得到越來越多的開展。然而，其獨特的治療方式在帶來內鏡技術提升的同時，也導致了大的手術潰瘍創面，又因黏膜下層有豐富的血供，術中徹底的止血常常會導致潰瘍創面的過度電凝及透壁性電凝損傷。文獻報道［4-5］，黏膜缺損的大小及透壁性電凝損傷是ESD術后并發癥，是延遲性出血及穿孔的重要原因；同時，有研究結果表明大的黏膜缺損、結直腸肌層組織薄的生理特性也是ESD術并發癥高于其他內鏡手術治療的決定性影響因素［6］。嚴重的遲發性出血及穿孔有時需要緊急的內鏡或外科處理，不僅增加了患者的經濟負擔，甚至可威脅到患者的生命。

纖維蛋白膠是從哺乳動物血中提取的一種新型生物制品，包括I、II兩部分，主要成分為纖維蛋白原、凝血酶原及其相應溶解液。作用原理為：復制機體凝血反應的最后階段，即凝血酶催化纖維蛋白原轉化為纖維蛋白單體，同時凝血酶可活化凝血XIII因子，在Ca2+、活化的凝血因子XIIIa的作用下，不穩定的纖維蛋白單體間的殘基可共價結合為穩定的三維支架網狀的纖維蛋白多聚體，主要有生物止血、封閉組織缺損、防止組織粘連、促進創傷愈合、粘連、作為緩釋試劑等作用，目前已被廣泛應用于外科的多個領域。

兩組病例對照研究結果顯示，1周內，FG組無出血、穿孔的發生，而對照組出血3例，兩組出血情況比較P＞0.05，2例出血系EMR術后復發腫瘤行ESD治療患者，其中1例病變部位術中注射出現黏膜下層抬舉不理想。EMR術后常常因為黏膜下嚴重纖維化使ESD手術困難，這在增加了手術時間的同時也相應增加了出血率的發生，3例出血者經積極的保守治療及急診內鏡下噴灑纖維蛋白膠后均止血成功。纖維蛋白膠止血的優勢在于不受患者自身凝血機制及創面光整的影響，國內外大量研究報道應用FG內鏡下成功治療食管胃底靜脈曲張出血、杜氏病出血、潰瘍出血等疾病；ESD術后常因局部血凝塊脫落或局部炎癥反應，侵蝕局部小血管而引起術后遲發性出血，纖維蛋白膠所形成的凝膠薄膜可對潰瘍部位裸露的血管起保護作用［7］。由此可見FG不僅可用于預防術后創面出血，在ESD術中的小靜脈出血及創面滲血同樣可以考慮應用FG。對照組穿孔1例，兩組比較無統計學差異，穿孔患者系降結腸早期腺癌、浸入深度達黏膜下淺層，術后病理結果示潰瘍基底切緣瘤體陽性細胞陰性，與患者家屬溝通后，定期復查，暫不行外科手術方案。FG膠在ESD術后遲發性穿孔方面的作用還需大量的臨床病例來統計說明，為預防穿孔，我們還需術前多方面評估腫瘤的浸潤層次及避免術中創面的過度電凝。

我們知道，腸道存在大量的自然菌群，ESD術后的潰瘍創面直接暴露于此環境中，有報道示行ESD術后開放性的黏膜缺損引起的內毒素血癥發生率遠低于炎癥相關的發熱［8］，在本研究中，FG組總發熱率為7.4%，與升高的對照組發熱率30.8%相比，P＜0.05。FG及對照組的腹痛患者分別為3，13例，P＜0.05。研究者認為息肉切術后的電凝綜合征及細菌引起的內毒素血癥可能是發熱、腹痛的原因［9］。另外有研究者指出ESD術后患者的發熱、腹痛與腸壁黏膜層部分缺失，導致其抗液體滲漏能力下降，腸道內液體可以滲漏至腹腔也可引起［10］。基于上述病因，治療組發熱、腹痛率的降低可能與FG薄膜作為封閉劑覆蓋大的黏膜缺損保護潰瘍創面有關，此薄膜凝膠不但能抵抗胃腸液的腐蝕滲透，而且能阻礙胃腸液等損傷因子，腸蠕動對創面的直接攻擊及刺激作用；此外，由于纖維蛋白膠逐漸降解，利用其緩釋特性，必要時可與抗生素混合使用維持局部的藥物濃度進行殺菌抗炎治療。

FG在潰瘍邊緣能引起成纖維細胞的積累和毛細血管的增生［11］；另一方面FG形成的三維纖維網狀結構還可作為細胞外基質，有利于成纖維細胞和毛細血管內皮細胞爬行，并且動物實驗表明，應用纖維蛋白膠的潰瘍底部也能形成較好的肉芽組織，并且在愈合的初期，能減少傷口的攣縮［12］，這對于預防環形傷口愈合后引起腸道狹窄有重要作用。同時我們也統計了患者ESD術后的平均住院時間，FG組與對照相比，住院時間縮短，這可能與FG的促愈合及對照組出血、穿孔患者的住院時間延長有關。

綜上可知，FG不但能有效降低結直腸ESD術后發熱、腹痛的發生率，而且能縮短患者的住院時間。其在ESD術后延遲性出血、穿孔方面的作用還需大量的臨床病例資料進一步統計分析。由于FG好的組織相容性、極少的毒副作用加之此封閉方法操作簡便，在臨床上是一種好的干預治療措施。

［1］ Soka S，Tanaka S，Saito Y，etal. Local Recurrence After Endoscopic Resection for Large Colorectal Neoplasia：A Multicenter Prospective Studyin Japan［J］. Am J Gastroenterol，2015，110（5）：697-707.

［2］ Fujishiro M，Yahagi N，Nakamura M，etal. Successful outcomes of a novel endoscopic treatment for GI tumors：endoscopic submucosal dissection with a mixture of high-molecular-weight hyaluronic acid，glycerin，and sugar［J］. Gastrointest Endosc，2006，63（2）：243-249.

［3］ Tanaka S，Terasaki M，Hayashi N，etal. Warning for unprincipled colorectal endoscopic submucosal dissection：accurate diagnosis and reasonable treatment strategy［J］. Dig Endosc，2013，25（2）：107-116.

［4］ Anderson ML，Pasha TM，Leighton JA. Endoscopic perforation of the colon：lessons from a 10-year study［J］. Am J Gastroenterol，2000，95（12）：3418-3422.

［5］ Onogi F，Araki H，Ibuka T，etal.“Transmural air leak”：a computed tomographic finding following endoscopic submucosal dissection of gastric tumors［J］. Endoscopy，2010，42（6）：441-447.

［6］ Saito Y，Sakamoto T，Nakajima T，etal. Colorectal ESD Current Indications and Latest Technical Advances［J］. Gastrointest Endosc Clin N Am，2014，24（2）：245-255.

［7］ Germanidis G，Papavramidis TS，Mantzoukis K，etal. Fibrin glue as a protective biomembrane for a duodenal ulcer vessel［J］. Endoscopy，2010（42）：348-349.

［8］ Kato M，Kaise M，Obata T，etal. Bacteremia and endotoxemia after endoscopic submucosal dissection for gastric neoplasia：pilot study［J］. Gastric Cancer，2012，15（1）：15-20.

［9］ Myung YS，Ko BM，Han JP，etal. Effectiveness of Surgicel（Fibrillar）in patients with colorectal endoscopic submucosal dissection［J］. Surg Endosc，2015（23）.

［10］ 劉素芹. 黏膜或漿肌層缺失對腸壁抗滲漏影響的實驗研究［D］.哈爾濱：哈爾濱醫科大學，2014.

［11］ Becker JC，Beckbauer M，Domschke W，etal. Fibrin glue，healing of gastric mucosal injury，and expression of growth factors：results from a human in vivo study［J］. Gastrointest Endosc，2005，61（4）：560-567.

［12］ Takao T，Takegawa Y，Shinya N，etal. Tissue shielding with polyglycolic acid sheets and fibrin glue on ulcers induced by endoscopic submucosal dissection in a porcine model［J］. Endosc Int Open，2015，3（2）：146-151.

Application of Fibrin Glue in Preventing Postoperative Complications of Colorectal Endoscopic Submucosal Dissection

WEI Zhenzhen1LI Nan2ZHU Chaohui2ZHAI JunShan2MENG Xiaojiao2SUN Yamei11 Second Clinical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，China，2 Department of Gastroenterology，the 309th Hospital of Chinese People’s Liberation Army，Beijing 100091，China

Objective To investigate the effect of fibrin glue on preventing postoperative complications of colorectal submucosal dissection operated by endoscopic.MethodsThe 53 patients with ESD were divided into two groups randomly. In treatment group（FG group），27 cases of ulcer trauma after ESD surgery were treated with APC and titanium clip， followed by fibrin glue（FG）. In control group，26 cases of ulcer trauma were treated by conventional APC and titanium clip. One week after surgery， patients of two groups were observed by the incidence of fever，abdominal pain，bleeding，perforation of the complications.Results（1）Fever and abdominal pain in FG group were 2/3 cases，compared with 8/13 in the control group，there were statistically significant differences（P＜0.05）.（2）After ESD operation，no postoperative delayed bleeding and perforation occurred in FG group，but there was no significant difference（P＞0.05），compared with the control group.（3）The hospitalization time of FG group and control group were（5.62±0.79）and（6.30±1.12）（P＜0.05），respectively.ConclusionFibrin glue（FG）not only can effectively reduce the incidence of fever and abdominal pain after endoscopic submucosal dissection，but also can shorten the time staying in hospital.

Fibrin glue，Colorectal ESD，Postoperative complications

中圖分類號】R574.63

A

1674-9316（2015）30-0114-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2015.30.087

1 030000太原，山西醫科大學第二臨床學院；2 100091北京，中國人民解放軍第309醫院消化科

李楠，E-mail：WZZ379470900@126.com