右丙亞胺治療藥物外滲的研究概況

孫清陽，姜 新 (吉林省人民醫院甲狀腺乳腺外科，吉林 長春 130000)

化療藥物外滲是指化療藥物在輸注過程中，由于各種原因滲漏到皮下組織中，使注射部位出現疼痛、腫脹、紅斑，此時檢查靜脈通路應無回血［1］。通常蒽環類化療藥物引起的外周靜脈注射藥物外滲的頻率可以從0.1%至6%的［2－4］。蒽環類藥物被認為是最容易引起外滲的代表性的藥物，因此其形成潰瘍和組織壞死的風險非常高。如果不能及時治療，治療的最終和最糟糕的結果將是災難性的。那患者將面臨的是清創，皮膚移植甚至是截肢。

1 蒽環類藥物外滲損傷機制

目前，蒽環類藥物外滲損傷的機制還不是很清楚。據認為，蒽環類藥物通過結合進入細胞核，在細胞核里它可嵌入DNA并且通過抑制拓撲異構酶Ⅱ的作用從而起到了抗腫瘤作用并導致細胞的死亡。隨后，蒽環類藥物被釋放，結合進入相鄰的細胞，也導致這些細胞的死亡。據研究，在患者出現外滲后，蒽環類藥物在人體內使用后仍然可以在組織中存留5個月的時間［5］，因此其對于人體組織具有長時間的治療性以及危害性。

2 臨床外滲治療方法和機制

由于外滲情況的極低出現率和缺少前瞻性的實驗研究，因此目前還缺少最好的管理方法來治療蒽環類藥物引起的外滲。目前關于外滲的研究報道也由于較少的動物實驗、病例報告和人體試驗而被限制。而大多數患者出現外滲的數據統計，蒽環類外滲治療中，最常用的方法是使用DMSO(二甲基亞砜)結合冷卻或給予右丙亞胺治療［6］。DMSO是一種溶劑，能夠穿透所有組織，具有鎮痛，抗炎作用;是一種血管擴張劑和自由基清除劑。在一項前瞻性單臂研究，研究對象是使用阿霉素柔紅霉素出現外滲的患者，常規的DMSO治療可以阻止潰瘍的進展，并不需要受治療，充分說明了DMSO的有效性［7］。在另外一個類似前瞻性的實驗研究中，患者共144例，這些患者是使用表柔比星和多柔比星引起的藥物外滲，然而結果證明DMSO仍然有效［8］。只有一例患者在治療過程中出現組織壞死，有效率高達98.1%。治局部應用的DMSO(90%～98.1%)受外滲面積的兩倍，重復3次，至少7 d。這種治療的耐受性良好，盡管一些患者出現瘙癢，特點的呼吸氣味和當地過敏灼痛感，但是治療效果非常好［9］。總而言之，局部應用99%DMSO的治療效果是非常有效的，特別針對局部蒽環類藥物外滲，但是目前在缺乏活切片檢查核實診斷和詳細信息公布的情況下，使得它很難斷定是否已獲得臨床獲益。

3 右丙亞胺的作用

右丙亞胺是一種可以以預防蒽環類藥物誘導的心肌病的具有心臟保護作用藥物［10－11］。2006年7月，歐洲藥品管理局批準右丙亞胺用于治療蒽環類藥物靜脈注射外滲，并于2007年9月，美國FDA批準右丙亞胺治療蒽環類藥物化療引起的靜脈外滲［12］。而國內至今尚少見相關報道。我們以右丙亞胺治療1例蒽環類藥物外滲的老年患者，并對其療效和安全性進行觀察，取得較好的療效［13］。

3.1 右丙亞胺用于治療蒽環類藥物外滲的機制是雙重的［14］:作為鐵離子螯合劑，它可以阻止鐵離子－蒽環類藥物復合體的形成和鐵離子介導的自由基形成。同時還可以穩定拓撲異構酶Ⅱ，從而使蒽環類藥物不能與其結合。這些效應均有賴于其獨特的分子結構。相關的動物實驗研究結果表明［15－16］，小鼠皮下注射蒽環類藥物導致的皮下損傷發生后，單劑量給予右丙亞胺治療是有效的;3 d劑量右丙亞胺療效好于單劑量右丙亞胺;3 h內給予右丙亞胺療效最佳，延遲給藥療效將下降。2007年，Mouridsen等報道了兩個前瞻性、開放、單臂、多中心Ⅲ期臨床試驗，確認了用于治療蒽環類藥物外滲的療效［17］。TT01和TT02兩組試驗顯示，在確認外滲發生6 h之內盡快在避開患側區域的大靜脈使用右丙亞胺1 000 mg/m2，第1和第2天，第3天500 mg/m2(使用前15 min解除患側區域的冰敷治療，肌酐清除率＜40 ml/min時，用量減半)。結果顯示，右丙亞胺治療蒽環類藥物外滲的總有效率為99%，59例組織學確診外滲的受試者中僅1例需行手術切除術，大部分患者能按原方案進行化療。近年來，國外也有報道［18］。

3.2 右丙亞胺的臨床依據:右丙亞胺被正式授權治療外滲是因為兩個前瞻性，開放式，單臂，多中心臨床試驗的結果［19］。共有80例患者參與實驗，通過熒光組織活檢證實有54例患者可以參與實驗。這次兩次實驗中分別使用的蒽環類的藥物為阿霉素和表阿霉素。在大靜脈外滲損傷部位遠離的區域中通過靜脈注射給予右丙亞胺，得滴注時間超過1～2 h;外滲出現6小時候繼續給予1 000 mg/m2;24 h后在給予1 000 mg/m2右丙亞胺;48小時后給予500 mg/m2。在最終的治療結果中，54例患者中只有1例需要進行手術治療(有效率高達98.1%)。最重要的是，有四分之三的患者可以繼續他們的化療治療。

近日，比利時的專家進行研究調查，評估右丙亞胺在臨床實踐的療效和安全性［20］。一項最新的情況報告描述了對脂質體阿霉素引起外滲治療，第一次使用右丙亞胺［21］。在治療的過程中，只有有一個患者在冷敷3 d的保守治療后，癥狀惡化。盡管延遲建立右丙亞胺治療方案，但是從第二天起到3個月的觀察，癥狀逐漸減輕，最后癥狀完全恢復。最近，在英國發表的報道中也有類似的調查。英國SpePharm公司聯絡所有曾用右丙亞胺腫瘤中心，共提交12例，所有患者均使用右丙亞胺，并且已治療所有外滲的患者。而引起外滲的主要原因就是蒽環類藥物的使用。

目前，右丙亞胺對于防止氨柔比星，米托蒽醌和聚乙二醇化脂質體阿霉素引起的外滲，在小鼠體內進行了實驗測試［22］。試驗用生理鹽水作為對照組進行比較，并且實驗證明了對于阿霉素類的蒽環類藥物引起的外滲，右丙亞胺的治療效果非常的明顯。

3.3 右丙亞胺安全性的評價:右丙亞胺作為蒽環類藥物心臟保護劑的安全性和耐受性已經在大量臨床試驗中得到了確認［17］，而右丙亞胺作為蒽環類藥物外滲的安全性和耐受性與其作為心臟保護劑沒有任何不同之處［9］。由于右丙亞胺是和蒽環類藥物搭配使用，所以單獨評價右丙亞胺的耐受性非常困難。因此，最好的評價右丙亞胺耐受性的資料來自于蒽環類藥物聯合右丙亞胺或安慰劑的隨機對照臨床研究。在隨機對照的臨床試驗中，患者一般都能很好地耐受右丙亞胺。非血液學毒性、非心臟毒性不良事件的發生沒有統計學意義。血液學毒性方面，右丙亞胺組在第1、第2個化療周期時血小板和白細胞計數降低的程度高于對照組［23－24］。

4 小結

綜上所述，對于蒽環類藥物外滲目前臨床上還沒有最佳劑量和使用方法，但在確認外滲發生6h之內應盡快在避開患側區域的大靜脈給予右丙亞胺是安全、有效的。但諸如皮損局部注射是否合適，是否可在皮損局部外敷以及右丙亞胺治療其他化療藥物外滲是否合適均有待于臨床的進一步研究。

［1］ Mullin S，Beckwith MC，Tyler LS.Prevention and Management of Antineoplastic Extravasation Injury［J］.Hosp Pharm，2000，35:57.

［2］ Ener RA，Meglathery SB，Styler M.Extravasation of systemic hemato－oncological therapies［J］.Ann Oncol，2004，15(6):858.

［3］ Alfaro－ Rubio A，Sanmartin O，Requena C，et al.Extravasation of cytostatic agents:a serious complication of oncological treatment［J］.Actas Dermosifiliogr，2006，97(3):169.

［4］ Watanabe H，Ikesue H，Yoshida M，et al.Protection against the extravasation of anticancer drugs by standardization of the management system［J］.Hosp Pharm，2008，43(7):571.

［5］ Goolsby TV，Lombardo FA.Extravasation of chemotherapeutic agents:prevention and treatment［J］.Semin Oncol，2006，33(1):139.

［6］ Reeves D.Management of anthracycline extravasation injuries［J］.Ann Pharmacother，2007，41(7):1238.

［7］ Olver IN，Aisner J，Hament A，et al.A prospective study of topical dimethyl sulfoxide for treating anthracycline extravasation［J］.J Clin Oncol，1988，6(11):1732.

［8］ Bertelli G，Gozza A，Forno GB，et al.Topical dimethylsulfoxide for the prevention of soft tissue injury after extravasation of vesicant cytotoxic drugs:a prospective clinical study［J］.J Clin Oncol，1995，13(11):2851.

［9］ Creus N，Mateu J，Masso J，et al.Toxicity to topical dimethyl sulfoxide(DMSO)when used as an extravasation antidote［J］.Pharm World Sci，2002，24(5):175.

［10］ Schrijvers DL.Extravasation:a dreaded complication of chemotherapy［J］.Ann Oncol，2003，14(Suppl 3):iii26.

［11］ Vano－Galvan S，Jaen P.Images in clinical medicine.Extravasation of epirubicin［J］.N Engl J Med，2009，360(20):2117.

［12］ Kane RC，McGuinn WD Jr，Dagher R，et al.Dexrazoxane(Totect):FDA review and approval for the treatment of accidental extravasation following intravenous anthracycline chemotherapy［J］.Oncologist，2008，13(4):445.

［13］ Hasinoff BB.The use of dexrazoxane for the prevention of anthracycline extravasation injury［J］.Expert Opin Investig Drugs，2008，17(2):217.

［14］ Hasinoff BB.Dexrazoxane use in the prevention of anthracycline extravasation injury［J］.Future Oncol，2006，2(1):15.

［15］ Langer SW，Sehested M，Jensen PB.Treatmentof anthracycline extravasation with dexrazoxane［J］.Clin Cancer Res，2000，6(9):3680.

［16］ Langer SW，Thougaard AV，Sehested M，et al.Treatment of anthracycline extravasation in mice with dexrazoxane with or without DMSO and hydrocortisone［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2006，57(1):125.

［17］ Mouridsen HT，Langer SW，Buter J，et al.Treatment of anthracyclin extravasation with savene(dexrazoxane):results from two prospective clinical multicentre studies［J］.Ann Oncol，2007，18(3):546.

［18］ Schulmeister L.Totect:a new agent for treating anthracyclin extravasation［J］.Clin JOncol Nurs，2007，11(3):387.

［19］ Mouridsen HT，Langer SW，Buter J，et al.Treatment of anthracycline extravasation with Savene(dexrazoxane):results from two prospective clinical multicentre studies［J］.Ann Oncol，2007，18(3):546.

［20］ Vos FY，Lesterhuis WJ，Bruggemann RJ，et al.Recovery of symptomatic extravasation of liposomal doxorubicin after dexrazoxane treatment［J］.Anticancer Drugs，2012，23(1):139.

［21］ Fontaine C，Noens L，Pierre P，et al.Savene(R)(dexrazoxane)use in clinical practice［J］.Support Care Cancer，2012，20(5):1109.

［22］ Langer SW，Jensen PB，Sehested M.Other uses of dexrazoxane:savene，the first proven antidote against anthracycline extravasation injuries［J］.Cardiovasc Toxicol，2007，7(2):151.

［23］ Marty M，Espie M，Llombart A，et al.Multicenter randomized phaseⅢstudy of the cardioprotective effect of dexrazoxane(cardioxane)in advanced/metastatic breat cancer patients treated with anthracycline－based chemotherapy［J］.Ann Oncol，2006，17(4):614.

［24］ Speyer JL，Green MD，Zeleniuch－Jacquotte A，et al.ICRF－187 permits longer treatment with doxorubicin in women with breast cancer［J］.J Clin Oncol，1992，10(1):117.