神經系統對炎癥反應的調節

顧曉明，張淑苗，張 圓

第四軍醫大學，陜西西安 7100321基礎部生理學教研室；2航空航天醫學系

神經系統對炎癥反應的調節

顧曉明1，張淑苗1，張 圓2

第四軍醫大學，陜西西安 7100321基礎部生理學教研室；2航空航天醫學系

神經系統和免疫系統之間存在著直接的相互作用，尤其是神經對炎癥反應的調控作用是與多種疾病相關具有重要臨床意義的研究內容。炎癥反射和膽堿能抗炎通路的發現，為這一領域的研究提供了新的機遇和挑戰。

神經系統；免疫系統；膽堿能抗炎通路

神經、內分泌、免疫是體內3大調控系統，它們之間互相協調、相互制約，使機體處于自穩的狀態。1977年Besedovsky提出“神經-內分泌-免疫網絡”的概念，提出神經遞質、激素和細胞因子介導了這3大系統的穩態和平衡。傳統觀念認為，神經可以通過兩條途徑影響免疫功能，一條是通過釋放神經遞質來發揮作用，比如外周神經分泌神經肽類物質(P物質、降鈣素基因相關肽)，誘導巨噬細胞和肥大細胞產生炎癥因子；另一條則是通過改變內分泌活動進而影響免疫功能。而新近的研究發現，神經系統和免疫系統可能存在著直接的聯系，隨之應運而生的是一門新興的交叉學科，神經免疫學。本文就相關的進展進行綜述，以期為生理學和免疫學的教學提供參考。

1 神經系統與免疫系統的相互作用

淋巴組織和淋巴器官具有神經支配作用是久已周知的事實，神經纖維伴隨血管穿過被膜而進入淋巴組織，其性質為交感或副交感神經纖維。例如胸腺的結構和功能可受交感和副交感神經活動的影響[1]。一般認為，交感神經興奮可減弱免疫功能，而副交感神經興奮則作用相反。同時，自主神經功能的紊亂與炎癥的發生發展也有內在的聯系。研究證實，自主神經可以影響淋巴組織和器官的功能、調節免疫反應[2-3]。此外，多種免疫細胞可以表達神經遞質受體，包括乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)受體、多巴胺受體、5-羥色胺受體、組胺受體和腎上腺素受體，進而調節免疫細胞的分化和活性。例如人外周血淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞及血小板上均有腎上腺素能受體；小鼠和大鼠淋巴細胞表面有多巴胺受體，其中小鼠B淋巴細胞上的受體密度為60 000個/細胞，且多種抗多巴胺藥物可抑制放射性配基與多巴胺受體的結合。有些T細胞表達膽堿乙酰轉移酶(choline acetyltransferase，ChAT)，可以在細胞內合成ACh，因此被稱為ChAT+T細胞。在脾中，腎上腺能神經末梢附近亦有T細胞分布，這些都說明脾中存在神經和T細胞直接發生作用的物質基礎。過繼回輸ChAT+T細胞至裸鼠體內，可以重建迷走神經對腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α釋放的抑制作用[4]。

有趣的是，反過來感覺神經元也可以表達模式識別受體[5-6]。那么是否說明中樞神經系統(central nervous system，CNS)可以通過這些受體感知外周的炎癥反應呢？最近，Chiu等[7]的實驗證實，獨立于免疫系統之外，感覺神經確實可以直接對外來病原菌產生反應。而且越來越多的研究證實，神經系統可以表達細胞因子及其受體，如腦內神經元、星形細胞和小膠質細胞均能合成和分泌多種細胞因子[8]；中樞或外周神經系統內注射脂多糖(lipopolysacchride，LPS)可以誘導皮層、下丘腦和小腦等部位表達白細胞介素(interleukin，IL)-1等細胞因子及其受體[9]。這些共用的細胞因子等介質為神經系統和免疫系統的信息交流提供了物質基礎。

2 炎癥反射

當病原菌入侵機體以后，首先通過表達于固有免疫細胞表面的模式識別受體激活固有免疫系統。機體早期的防御反應通過募集白細胞、釋放細胞因子等方式最終清除病原菌，重建機體穩態。早期反應中還有一個關鍵的步驟就是炎癥反應，包括局部的紅腫、進而可能發展為影響CNS的全身反應，例如發熱、厭食和疲勞。而過度的炎癥反應本身也會導致組織損傷或者炎性疾病，甚至死亡[10]。那么，炎癥反應信號是如何傳入CNS，而CNS又是如何來傳出信號，調控機體使炎癥能夠維持在適度的范圍內呢？

有一種看法認為，免疫信號主要通過體液途徑進入腦，即血液中的細胞因子穿過血腦屏障作用于腦內神經元，并且有證據顯示腦內確實存在細胞因子受體[11]。另一種看法則認為，免疫信號可以通過神經來介導。免疫反應的許多發生部位如肝、脾和淋巴結等都有廣泛的迷走神經分布。“炎癥反射”是指信號通過迷走神經傳入CNS，經過處理后興奮迷走神經傳出纖維，調控炎癥反應，例如炎癥反射可以調節脾中巨噬細胞因子的釋放[12]。切斷膈下迷走神經使細胞因子誘導的急性期反應、腦內去甲腎上腺素以及糖皮質激素增高等消失，顯著抑制LPS誘導的血漿促腎上腺皮質激素ACTH水平升高[13]。大鼠實驗發現，腹腔注射L-1β刺激產生發熱反應需要完整迷走神經的存在，如果切斷膈下迷走神經則不能引起發熱。通過門靜脈給大鼠輸入IL-1β可以增加迷走傳入神經和脾神經的興奮性，但是如果切斷迷走神經肝分支的話，該反應消失[14]。因此，迷走神經參與了機體炎癥反應向CNS傳入的過程。

反過來，神經系統同樣可以直接向免疫系統傳出信號。Wan等證實，應激反應對大鼠脾體液免疫和細胞免疫的抑制效應主要由腎上腺能神經纖維介導[15]。腦還可以通過迷走神經調節胸腺淋巴細胞生成和向外周淋巴器官的遷移。Tracey[16]發現，CNI-1493(一種具有抗炎作用的四價丙咪腙)直接作用于腦比靜脈輸注更有效，而且該反應是依賴于完整迷走神經的存在。進一步的實驗證實，電刺激迷走神經可以顯著降低體內TNF-α的水平，減少實驗性內毒素休克的發生，如果切斷迷走神經則效果相反。說明起源于CNS的信號可以通過迷走神經傳遞來調節外周的炎癥反應。

3 膽堿能抗炎通路

脾是外周最大的免疫器官，脾中的巨噬細胞是內毒素休克時TNF-α一個主要的來源，研究證實電刺激迷走神經可以減少脾細胞因子的釋放[17]。因此，推測迷走神經在神經系統和免疫系統之間的聯系中有重要作用。2000年，Borovikova等[18]提出“膽堿能抗炎通路”的概念，即迷走神經及其遞質可抑制巨噬細胞的活化，在抗炎反應中有重要作用。膽堿能抗炎通路是以迷走神經、乙酰膽堿及其特異性受體為基礎，高效、直接、迅速的一條抗炎通路。它可以被看作是一種內源性的神經反饋調節機制，膽堿能抗炎通路功能的下降也可能參與了炎癥水平升高[19-20]。但是迷走神經并不直接支配脾，而是先到腹腔神經節換元，再由節后神經纖維發揮作用。

單核細胞和巨噬細胞均表達膽堿能受體，使用膽堿能受體激動劑可以減少炎癥因子的釋放[21]。Tracy等研究發現，ACh在體外可以有效抑制LPS刺激外周巨噬細胞釋放TNF-α；刺激傳出迷走神經可抑制大鼠內毒素血癥時的全身炎癥反應[22]。尤其是α7-煙堿型乙酰膽堿受體的表達(cholinergic α7-nicotinic ACh receptor，α7nAChR)，是介導迷走神經抑制TNF-α釋放的重要因素，也是參與炎癥反射的重要“效應器”[23]。使用骨髓移植α7nAChR缺陷的嵌合鼠發現，非骨髓來源細胞可以保留迷走神經抑制內毒素休克細胞因子產生的能力，而骨髓來源的α7nAChR缺陷的白細胞，迷走神經抑制TNF-α的能力消失[24]。

當中樞收到免疫刺激的信息，然后將信號投射到各迷走神經核團，傳出迷走神經纖維被激活，從而引起外周神經末梢釋放ACh，通過結合免疫細胞上的α7nAChR而激活，經過一系列的細胞內信號途徑而減少免疫細胞多種促炎因子的釋放，達到抑制炎癥反應、減少炎癥造成的損傷和抗毒、抗休克的作用。其機制可能與細胞內的NF-кB[25]、ERK[26]和JAK2/STAT3[27]信號轉導途徑有關，例如大鼠內毒素血癥中，迷走神經通過激活α7nAChR來抑制NF-кB通路，減少TNF-α產生。

隨著對膽堿能抗炎通路研究的深入，也發現了其他的靶細胞。例如在關節炎病人體內分離出的滑膜成纖維細胞，在加入ACh后可以劑量依賴性地降低由IL-1刺激而釋放的IL-6；而α7nAChR特異性激動劑PNU-282987可以劑量依賴性地抑制這種反應；α7nAChR特異性拮抗劑或小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)可以消除ACh對IL-6的作用[28]。說明滑膜成纖維細胞也是該通路的靶細胞之一[29]。此外，α7nAChR還表達于CNS和自主神經節等器官，所以很可能還存在獨立于免疫系統和脾巨噬細胞之外的膽堿能信號通路參與炎癥反射[30-31]。

4 結語

與體液抗炎通路相比，神經反饋機制在某些方面更有優勢，比如神經抗炎通路反應更快速、更局限化，也更容易控制。膽堿能抗炎通路活化后，可以同時抑制多種炎癥因子的釋放，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和高遷移率族蛋白1等。利用電刺激迷走神經或者使用α7nAChR特異性激動劑可以抑制局部或者全身的炎癥反應[32-33]，目前已有相關研究成果應用于阿爾茨海默病[34]、類風濕關節炎[35]、內毒素血癥[36-37]和心血管等疾病的1期或2期臨床試驗[19,38-39]。進一步闡明神經反射的機制，尋找特異性的增強內源性膽堿能抗炎通路的治療靶點具有十分重要的臨床意義。

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Regulation of infammation by nervous system

GU Xiaoming1, ZHANG Shumiao1, ZHANG Yuan21Department of Physiology;2Department of Aerospace Medicine Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, Shaanxi Province, China

ZHANG Yuan. Email: zhangyuan@fmmu.edu.cn

Recent researches have found that there are direct interaction between nervous system and immune system. The regulation of immune responses is associated with diseases, and it has signifcance in clinical research. The discoveries of infammatory refect and cholinergic anti-infammatory pathway provides new opportunity and challenge in this feld.

nervous system; immune system; cholinergic anti-infammatory pathway

R 392.12

A

2095-5227(2015)09-0963-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.09.029

時間：2015-05-25 09:50

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150525.0950.001.html

2015-04-09

國家自然科學基金項目(81370388)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81370388)

顧曉明，女，碩士，助理實驗師。研究方向：心血管生理學。Email: gxm5683@qq.com

張圓，女，博士，講師。Email: zhangyuan@fmmu.edu.cn