R-ICE方案治療復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤臨床觀察

王玫玫，朱衛健，張 楠，付社竹，龔五星

(珠海市人民醫院 暨南大學醫學院附屬珠海醫院血液腫瘤科，廣東 珠海 519000)

·臨床經驗·

R-ICE方案治療復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤臨床觀察

王玫玫，朱衛健，張 楠，付社竹，龔五星

(珠海市人民醫院 暨南大學醫學院附屬珠海醫院血液腫瘤科，廣東 珠海 519000)

目的 觀察利妥昔單抗聯合異環磷酰胺、卡鉑和依托泊苷組成的R-ICE方案作為挽救治療方案，對復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者的有效性和安全性。方法10例經R-CHOP方案治療后復發或難治性DLBCL患者，采用R-ICE方案化療：利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注，第1天；異環磷酰胺1 200 mg/m2，靜脈滴注，第2～6天；卡鉑AUC=5，靜脈滴注，第2天；依托泊苷100 mg/m2，靜脈滴注，第2～4天。21 d為1個周期，每例患者至少完成2個周期以上治療。結果10例患者中完全緩解(CR)5例，部分緩解(PR)2例，穩定(SD)1例，進展(PD)2例，總緩解率為(CR+PR)70%。化療主要不良反應為骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少5例，Ⅲ～Ⅳ度血小板減少4例，Ⅲ～Ⅳ度血紅蛋白減少2例，其他不良反應均在Ⅱ度以內。結論對于曾接受R-CHOP方案治療的復發或難治性DLBCL患者，R-ICE仍然是有效的挽救方案，且不良反應易于控制。

淋巴瘤；彌漫大B細胞；利妥昔單抗；抗腫瘤聯合化療方案

彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是成人淋巴瘤中最常見的類型，其發病率在歐美國家約占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的31%，在一些亞洲國家超過40%。李小秋等[1]報道了中國地區淋巴瘤亞型分布，其中非特指型DLBCL占NHL的37.9%。目前，隨著利妥昔單抗的臨床應用，R-CHOP (利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素或表阿霉素、長春新堿、潑尼松)方案已經成為治療DLBCL的標準一線方案，但仍然存在30%以上的復發難治患者[2]。對于復發或難治性DLBCL，目前尚缺乏標準的挽救治療方案。本研究回顧性分析我科收治的10例復發或難治性DLBCL患者的臨床資料，對全部患者應用R-ICE方案治療，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 我科于2010年2月至2013年12月收治的復發或難治性DLBCL患者10例，其中男性7例，女性3例，中位年齡48歲(35～71歲)。10例患者均經組織病理學確診，并經過一線R-CHOP方案化療治療2～8個療程后未緩解或復發者；患者的卡氏評分(KPS)≥60分，預計生存期大于3個月；均無嚴重心、肝、腎等系統疾病。臨床分期按Ann Arbor分期，10例患者中，Ⅱ期3例，Ⅲ期4例，Ⅳ期3例；復發者8例，難治性患者2例。復發是指在一線治療達到完全緩解(CR)至少1個月后復發。難治性患者是指：在治療的任何時間都未達到CR；在治療過程中或達到部分緩解(PR)后疾病進展；在達到CR的第1個月內早期復發[3]。患者的臨床資料見表1。

1.2 治療方法 治療使用R-ICE方案，即：利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注，第1天；異環磷酰胺1 200 mg/m2，靜脈滴注，第2～6天，同時應用美司鈉預防出血性膀胱炎；卡鉑AUC=5，靜脈滴注，第2天；依托泊苷100 mg/m2，靜脈滴注，第2～4天。21 d為一個周期，每例患者至少完成2個周期治療。化療前30 min，均給予5-羥色胺3受體拮抗劑治療，以減少消化道反應。化療過程中予水化、利尿治療。骨髓抑制達到Ⅲ～Ⅳ度時給予重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療，Ⅳ度血小板減少者給予輸注血小板治療。

1.3 評價標準 患者完成2個周期化療后評價療效，完成1個周期化療后評價不良反應。近期療效按世界衛生組織(WHO，1997)腫瘤療效評定標準評價：分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)。不良反應按WHO抗癌藥物不良反應評價標準(分為0～Ⅳ度)進行評價。

表1 10例患者的臨床資料

2 結果

2.1 近期療效 10例患者中，CR 5例(50%)，PR 2例(20%)，SD 1例(10%)，PD 2例(20%)，總緩解率(CR+PR)為70%。

2.2 不良反應 主要的不良反應是骨髓抑制，表現為白細胞減少、血紅蛋白及血小板的減少，其次為惡心、嘔吐等消化道反應，皮膚黏膜炎和肝臟、神經毒性少見，未發生心臟、腎臟毒性。未見因嚴重的治療反應而停止治療者，無治療相關死亡的發生，見表2。

表2 不良反應發生情況(例)

2.3 生存情況 隨訪截止至2014年9月30日，隨訪的10例患者，中位生存期為19個月(9～36個月)，無疾病進展而生存者7例，疾病進展者3例，其中1例患者因疾病進展，目前已更換其他方案治療，2例患者死亡。

3 討論

DLBCL的是中高度惡性淋巴瘤，具有侵襲性、生長迅速的特點，其臨床表現、組織形態和預后等都具有很大異質性[4]。目前，隨著新藥物的加入和治療方案的調整，DLBCL的預后得到了很大程度的改善，但對于復發的DLBCL患者，其預后較差[5]。

對于未緩解或復發DLBCL患者，使用恰當的挽救治療方案再聯合自體造血干細胞移植等強化治療，部分患者仍然有可能達到治愈，所以高效、低毒的挽救治療方案非常重要[6]。本研究中的10例復發或難治性DLBCL患者在一線治療中應用R-CHOP治療，腫瘤細胞對包括蒽環類藥物在內的部分藥物已經產生耐藥，而ICE方案所含藥物與CHOP方案無交叉耐藥，并且依托泊苷和異環磷酰胺，可以透過血腦屏障，對淋巴瘤的中樞神經系統侵犯起到一定的預防和治療作用。Abali等[7]對原發耐藥或復發的NHL患者應用ICE方案治療，結果總反應率(ORR)為68.0%。朱貴華等[8]應用ICE方案聯合沙利度胺治療25例復發或難治性NHL，ORR為64.0%。赫杰等[9]對28例復發難治性非霍奇金淋巴瘤給予ICE方案治療ORR為67.9%，主要毒副反應消化道反應和骨髓抑制。Hamlin等[10]DLBCL復發患者應用ICE方案治療，獲得CR率24%～28%的治療效果。孫中義等[11]應用ICE方案治療32例復發或難治性DLBCL患者，ORR為68.7%，主要不良反應為Ⅲ～Ⅳ度血液學毒性，非血液學毒性輕。可見，ICE方案作為復發或難治DLBCL患者的挽救治療方案，獲得較理想的療效并且毒性較低。

利妥昔單抗是人-鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，其抗腫瘤作用主要通過抗體依賴性的細胞殺傷、補體依賴性的細胞殺傷、誘導腫瘤細胞凋亡和化療增敏作用來實現的。利妥昔單抗是治療B細胞淋巴瘤包括DLBCL一個里程碑，它的出現在很大程度上提高了患者的無進展生存(PFS)率和總生存(OS)率[12]。目前，利妥昔單抗聯合化療方案已經成為治療DLBCL的標準治療方案，而且對治療緩解后復發的患者仍然有很好的療效。王瀟瀟等[13]應用利妥昔單抗聯合挽救化療方案治療69例復發難治DLBCL患者，結果ORR為73.4%，CR率為45.3%，第1、3和5年OS率分別為92%、62%和37%；初治治療中未使用利妥昔單抗患者的生存期較初治治療中曾使用利妥昔單抗組的患者長；病理分型為GCB型較非GCB型有明顯生存優勢。Kewalramani等[14]對復發DLBCL患者應用R-ICE方案作為的二線挽救方案，CR率提高到53%，并且不良反應未見增加，可見利妥昔單抗在復發DLBCL患者的治療中起到重要作用并且有很好的安全性。在此研究中緩解后的患者均接受造血干細胞移植治療，移植后2年PFS率為54%，2年OS率為67%。由此可見，R-ICE方案作為挽救治療方案，可以使更多的患者獲得CR，從而為造血干細胞移植提供機會，使患者獲得治愈。在CORAL研究[15]中，對復發的DLBCL患者應用R-ICE方案聯合干細胞支持治療，研究結果顯示ORR為63%，CR率為38%，3年PFS率為35%，其中既往接受過利妥昔單抗治療的患者3年PFS率為21%，而既往未接受治療的患者3年PFS率為47%(P＜0.001)。可見，在既往未接受過利妥昔單抗治療的復發DLBCL患者中，R-ICE方案作為挽救治療方案的效果更好。而在國內的研究中，郭曄等[16]對32例復發的DLBCL患者應用R-ICE方案治療，32例患者均為一線應用6～8個周期R-Chemo方案治療后達CR，停止治療后首次復發的患者，經過3個療程R-ICE方案的挽救治療，ORR為78.1%，2年PFS率和OS率分別為40.8%和60.7%。可見，對于既往一線治療中使用過利妥昔單抗的DLBCL復發患者，挽救方案中繼續使用利妥昔單抗，仍可以獲得很好的療效。在本研究中，我們對一線使用過利妥昔單抗治療的10例復發或難治性DLBCL患者，挽救治療中繼續予利妥昔單抗治療，仍然獲得很好的治療效果，與文獻報道結果相似。并且，在挽救治療過程中，未見因再次使用利妥昔單抗治療而增加不良反應。

總之，我們對既往接受過R-CHOP方案一線治療的復發或難治性10例DLBCL患者給予R-ICE方案挽救治療，結果表明，CR率達50%，CR+PR率達70%。可見，R-ICE方案是治療復發或難治性DLBCL的有效治療方案，而且對于一線治療時已經使用過利妥昔單抗治療的患者仍然取得很好的療效。在不良反應方面，本研究中出現的主要不良反應是骨髓抑制和消化道反應，不良反應均可控制，未見因嚴重的不良反應而停止治療者，無治療相關死亡發生。可見，R-ICE方案對于復發或難治性DLBCL患者有很好的安全性。

綜上所述，R-ICE方案作為復發或難治性DLBCL患者的二線挽救方案，有較高的緩解率，近期療效較好，并且不良反應可以耐受，但本研究病例數量有限，仍需要進行更多的臨床觀察以進一步證實。

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R733.4

B

1003—6350（2015）14—2119—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.14.0763

2014-11-08)

王玫玫。E-mail：meimei-315@163.com