精神疾病新認識

王小莜

精神疾病從嚴格意義上講是由于大腦功能失常引起的疾病。引起大腦功能失常的原因有很多，如基因突變、缺失或重疊、大腦外傷等，都可引起多方面的大腦功能紊亂，導致患者在感知、思維、情感和行為等方面出現異常，產生多種精神疾病，如精神分裂癥、抑郁癥、情感性精神障礙、器質性精神障礙等。

精神疾病基因組揭示的奧秘

基因突變和缺失一直被視為精神疾病的重要生物學原因。成立于2007年的精神疾病基因組協會（PGC）決定對人類主要精神疾病進行大規模基因采樣調查和全基因組分析，以便全面地篩查出與各種精神疾病相關的基因。

發表于2015年2月英國《自然》雜志上的一篇文章初步揭示了精神疾病的多種原因。研究人員通過精神病學全基因組關聯分析（GWAS），發現了精神疾病與基因、神經、免疫和組蛋白通路等多種因素有關。研究所涉及的精神疾病包括精神分裂癥（SCZ）、嚴重抑郁癥（MDD）、躁郁癥或雙相情感障礙（BIP）、自閉癥（ASD）和多動癥（ADHD）。

參與這項研究的有30個國家的208個研究機構，除了英國、美國、俄羅斯、中國外，還包括愛沙尼亞、保加利亞和匈牙利等在內的所有歐洲國家。在漫長的一個多世紀（125年）里，臨床醫生大多是根據癥狀來認識和診斷精神疾病的，現在，全基因組的對比研究讓醫生有了初步診斷精神疾病的基因和遺傳學根據。

研究人員對36989名患者和113075名正常人的基因組進行了測序并進行了序列對比，結果發現在108個基因位點上有128個與精神疾病易感性相關的獨立基因變異，其中83個位點是全新的。有意義的是，研究人員還發現了與5種精神疾病都具有重要而且重疊關聯的4個風險基因位點。這些基因位點包括染色體3p21和10q24、CACNA1C基因（以前已被證明與躁郁癥及精神分裂癥有關）以及CACNB2基因的區域。

研究人員也對這些基因位點在不同組織中的分布進行了對比，發現很多都涉及神經遞質的傳遞，尤其是涉及多巴胺神經遞質的傳遞。這也能夠解釋在過去和現在的臨床治療中，為何阻斷多巴胺神經傳遞的藥物能部分緩解幻聽、錯覺等精神癥狀。另外，一些基因突變位點也與免疫系統有關，從而與精神疾病產生一定聯系，如β轉化因子通道、B淋巴細胞和T淋巴細胞激活都與精神疾病有關，這也部分證實了此前關于精神分裂癥與獲得性免疫失調相關的假說。

具體而言，精神分裂癥與躁郁癥有很強的由基因引發的生物學通路相關性，相關性最高的是鈣通道活性，5種精神疾病都與鈣通道活性有關。鈣通道又稱電壓門控鈣通道信號轉導，是一種特異性的生物學通道，也是導致多種精神疾病發病的因素，因此，針對這一通道有可能成為精神疾病的治療靶點。另外，組蛋白甲基化功能失調是躁郁癥發病的主要原因之一，組蛋白H3-K4甲基化功能失調已被證明可引起躁郁癥和抑郁癥。突觸和突觸后活動則是精神分裂癥發病主要原因之一。另外，蛋白磷酸酶2A型調節活性對誘發抑郁癥也起到了重要作用。

基因突變并非只是指基因序列的變化，而是包括基因和蛋白的甲基化，即表觀遺傳的生物學變化，它們對精神疾病產生了誘發作用。例如，組蛋白H3中第4位賴氨酸甲基化和組蛋白H3中第9位賴氨酸甲基化都與精神疾病的發生有關。環境因素（外因）也對精神疾病的發生負有責任。在外在因素中，丙肝的感染過程以及干擾素α治療丙肝的過程都有可能誘導精神疾病產生。

基因甲基化對精神疾病影響的發現也提示，有些精神疾病是在幼年就播下了種子。因為環境因素對人最大的影響是在幼年的發育關鍵期，即細胞分裂旺盛、組織分化活躍的時期。在這些時期甲基化功能的失調很有可能導致精神疾病在成年期的發病。由于甲基化過程在幼年處于活躍期，但當時并不會產生病癥，因此早期使用藥物無法針對甲基化通路的靶點，這也是精神疾病難以防治的一個重要原因。研究人員認為，現在的藥物研發和治療可以主要針對鈣通道、免疫通道以及神經突觸活動。

多種基因突變與精神分裂癥有關

精神病學全基因組關聯分析研究也發現，在108個可疑的基因位點中，大部分緊鄰的基因都只會帶來細小的變化，但這些基因突變累積得越多，病癥就可能越嚴重。這說明精神疾病屬于數量遺傳疾病，尤其是精神分裂癥。

數量遺傳還意味著，有多個基因與精神疾病有關，例如精神分裂癥，現在發現有40多個基因與精神分裂癥有關，而且，在不同種族中，這些精神分裂癥易感基因還有細微差別。

一種名為ZNF804A的基因是最近在歐洲人群中通過病例-對照研究發現的，為了探討這一基因是否也是中國人的精神分裂癥易感基因，昆明動物研究所、云南省精神病醫院和玉溪市第二人民醫院合作，對2207份病例-對照樣本進行了系統的遺傳學分析。結果發現，引發歐洲人的ZNF804A基因的一個與精神分裂癥顯著相關的序列多態位點（rs1344706）與中國精神分裂癥患者的基因多態位點并不相同，在中國人的ZNF804A基因調控區發現了兩個新的相關位點rs359895和rs1021042。進一步的研究證明，在rs359895位點的序列突變會增強ZNF804A基因的轉錄，導致精神分裂癥的產生。

這也意味著，同是ZNF804A基因引發精神分裂癥，但基因位點是不一樣的，歐洲人是rs1344706位點突變誘發精神分裂癥，中國人是rs359895位點突變誘發精神分裂癥，但同屬于ZNF804A基因。

同樣，對動物的研究也發現了更多的精神分裂癥易感基因，這也提示在人類身上有類似的精神分裂癥易感基因。美國得克薩斯大學西南醫學中心和兒童醫院醫學中心的史蒂芬·默克賴特等人發現，發生了突變的遺傳工程小鼠體內兩個關鍵基因可導致它們成為“精神病患者”。這兩個基因是NPAS1和NPAS3，而且，在加拿大一個有精神分裂癥家族史的家庭成員中也發現了這兩個基因突變。

NPAS1和NPAS3基因同時在抑制性中間神經元中表達，它們能夠控制轉錄因子，從而激活或關閉其他基因。研究人員將缺少這兩種基因拷貝的小鼠配對，并觀察它們后代的行為。結果發現，無論是缺乏NPAS1還是NPAS3基因，小鼠的行為都非常古怪，類似人的精神分裂癥或自閉癥。正常情況下，關在籠子里的小鼠會爬過去嗅聞其他小鼠，以表示友好和社交，但是發生基因突變的小鼠無法進行正常的社交，基因突變小鼠在籠子里遇到它們的兄弟姐妹時會驚恐萬狀，狂奔著躲避其兄弟姐妹。

盡管缺乏NPAS1和NPAS3基因誘發精神分裂癥的具體原因還需要進一步研究才能明確，但已經有一些可以解釋的分子基礎。在檢測患精神分裂癥小鼠的大腦時，研究人員發現一種叫作reelin的蛋白質水平非常低。Reelin對胚胎期的大腦發育和之后的大腦細胞信號通道都非常重要。對死于精神分裂癥的人的研究發現，其大腦中的reelin水平也很低。由于這兩個基因在人類身上也有，可以推論這兩個基因發生突變可能誘發人的精神分裂癥。

另外，對于精神分裂癥的基因突變，美國哥倫比亞大學教授瑪麗亞·卡拉伊戈認為，基因突變并非純粹的遺傳導致基因突變，有一半以上的精神分裂癥患者的病因源于自身基因突變，而不是遺傳。與精神分裂癥有關的基因突變種類有40種，遺傳和自身原因導致的基因突變基本上各占一半。

精神疾病之間的聯系

研究人員不僅發現精神分裂癥、嚴重抑郁癥、躁郁癥或雙相情感障礙、自閉癥和多動癥5種精神疾病有共同的基因變異，如CACNA1C基因和CACNB2基因突變，同時也發現一些基因與多種精神疾病有關，而非僅限于與這5種精神疾病有關。

受到過去許多世紀人口遷移的影響，芬蘭北部地區的精神分裂癥患者比例較高。研究人員通過對該地區人群的精神分裂癥、自閉癥和脆性X綜合征（一種包括智力缺陷和自閉癥在內的病癥）的比較研究發現，核糖核酸（RNA）結合蛋白TOP3β和FMRP是誘發這幾種精神疾病的共同原因之一。患者的基因組中為TOP3β蛋白編碼的基因有一個小缺失，而這種基因上的突變增加了認知缺陷和精神分裂癥的患病風險。

TOP3β蛋白會與核糖核酸結合，也會與之分離，這一過程依賴于TOP3β與另一種核糖核酸結合蛋白FMRP的相互作用。為FMRP蛋白編碼的基因會在脆性X綜合征中發生突變，證明其與脆性X綜合征有關聯。而且，與FMRP相結合的核糖核酸中有許多也與TOP3β相結合，FMRP和TOP3β的突變相似，都會導致蒼蠅和小鼠神經元突觸發育不正常。這也是它們誘發精神分裂癥、自閉癥和脆性X綜合征的原因之一。

中國臺灣的研究人員也發現，精神分裂癥與癲癇有密切關系。這兩種疾病之間存在著由遺傳、環境或者神經生物學等原因造成的共同易感性，這兩種疾病有共同發生的高概率。癲癇患者患上精神分裂癥的可能性比正常人高8倍，精神分裂癥患者患癲癇的可能性比正常人高6倍。

研究人員對臺灣“全民健康保險研究資料庫”的數據進行研究分析，找出了1999～2008年間被確診的5195名精神分裂癥患者和11527名癲癇患者，并將患者組與年齡-性別匹配對照組進行對比。主要分析精神分裂癥患者組中癲癇的發病率與風險，以及癲癇患者組中精神分裂癥的發病率與風險。

結果發現，精神分裂癥患者組中癲癇的發病率為6.99/1000/年（每年每千人中有6.99人發病），而非精神分裂癥對照組則為1.19/1000/年（每年每千人中有1.19人發病）。癲癇患者組中精神分裂癥的發病率為3.53/1000/年（每年每千人中有3.53人發病），而非癲癇對照組則為0.46/1000/年（每年每千人中有0.46人發病）。而且，男性癲癇患者的精神分裂癥發病率要比女性癲癇患者稍微高一些。

當然，精神分裂癥與癲癇的共同發病原因還有待進一步研究才能弄清。

環境因素的影響

精神疾病發生的原因當然并非只是遺傳和基因突變，而是有很多外在的環境誘因。盡管基因和蛋白的甲基化，即表觀遺傳的生物學變化也可以視為外因（因為主要是后天環境變化誘發甲基化），但它們更多屬于內因，即基因的突變。現在，研究人員發現了很多環境因素可能誘發精神疾病，如精神分裂癥。

美國哥倫比亞大學醫學中心的阿蘭·布朗等人在研究中發現，孕婦外周血中指示孕產婦炎癥的早期妊娠C反應蛋白（CRP）的濃度升高可能增加新生兒發生精神分裂癥的危險。

研究人員檢測了777名精神分裂癥新生兒母血中的C反應蛋白的存在情況，同時以777名正常新生兒作為對照進行研究。母源性的C反應蛋白的水平可以通過對存檔的孕產婦血清標本測定來進行評估。

研究人員發現，母源性的C反應蛋白水平增加與新生兒精神分裂癥的發生呈正相關關系，母源性的C反應蛋白水平越高，新生兒患精神分裂癥的比例也越高。在調整了潛在的混淆因素，如父母的精神疾病歷史等因素后，這種正相關關系依然很明顯。母源性C反應蛋白水平每增加1毫克/升，新生兒患精神分裂癥的風險就相應增加28%。

以前的研究顯示，炎癥可以改變個體大腦的發育，從而誘發精神分裂癥，而炎癥的增加很多又是由感染引發的。C反應蛋白是在機體受到感染或組織損傷時血漿中一些急劇上升的蛋白質。C反應蛋白可以激活補體和加強吞噬細胞的吞噬而起調理作用，從而清除入侵機體的病原微生物和受損、壞死、凋亡的組織細胞，在機體的天然免疫過程中發揮重要的保護作用。

由此可以知道，母源性的C反應蛋白升高，說明母體受到感染或組織損傷，有炎癥出現，因此可能增加孩子患精神分裂癥的風險。

另一方面，氣候和飲食習慣也可能誘發精神疾病。伊朗伊斯法罕大學醫學院的艾思邁爾扎德研究小組近期的研究發現，缺乏維生素D可能誘發人們患精神分裂癥。維生素D缺失的個體患精神分裂癥的風險是正常個體（維生素D水平充足的人）的兩倍。

精神分裂癥主要表現為妄想和幻覺，由于該病在寒帶氣候和高緯度地區較為流行，而高寒地帶人們比較缺乏維生素D，因此研究人員一直推測維生素D或許與精神分裂癥之間存在千絲萬縷的關系。為此，艾思邁爾扎德研究小組對2804名成年志愿者的機體維生素D水平進行了檢測，并評估他們的精神健康狀況。

結果發現，精神分裂癥患者體內維生素D水平明顯較低，具體而言，精神分裂癥患者比正常人的維生素D水平平均減少5.91納克/毫升（血液）。而且，維生素D缺乏的人患精神分裂癥的風險是正常個體的2.16倍，同時，65%的精神分裂癥患者機體都會出現維生素D缺失的狀況。

上述方方面面的發現也再次說明，精神疾病的病因是多方面的，精神疾病是內因和外因疊加誘發的。

【責任編輯】張田勘