瑞舒伐他汀鈣口腔崩解片的制備及溶出度測定方法

張瑞杰　王靜　侯娟

作者單位: 066000河北省秦皇島市婦幼保健院(張瑞杰) ;河北醫科大學藥學院(王靜) ;河北醫科大學第四醫院(侯娟)

瑞舒伐他汀鈣口腔崩解片的制備及溶出度測定方法

張瑞杰王靜侯娟

作者單位: 066000河北省秦皇島市婦幼保健院(張瑞杰) ;河北醫科大學藥學院(王靜) ;河北醫科大學第四醫院(侯娟)

【摘要】目的確定瑞舒伐他汀鈣口腔崩解片制備的工藝參數，建立體外溶出度測定方法。方法分別考察了不同原料藥粒度、制粒篩目數、顆粒含水量和硬度對口崩片質量的影響;采用《中國藥典》2010年版中規定的籃法測定溶出度，紫外分光光度法測定溶液吸光度，并對溶出度測定方法進行驗證。結果確定了瑞舒伐他汀鈣口腔崩解片制備的工藝參數;溶出度測定方法的準確度高，精密度好，輔料不干擾測定。結論該制劑制備工藝簡單、合理;溶出度測定方法準確可靠。

【關鍵詞】瑞舒伐他汀鈣;口腔崩解片;工藝參數;溶出度

項目來源:河北省醫學科學研究重點課題計劃(編號: 20110124)

瑞舒伐他汀鈣是新一代HMG-COA還原酶抑制劑，較其他同類藥物顯示出更好的調脂效果，并能逆轉動脈粥樣硬化的進程，促使斑塊消退，減少心血管事件發生率和死亡率，被醫藥界譽為“超級他汀”。目前在國內上市的瑞舒伐他汀鈣有片劑和膠囊劑，為滿足患者需求，本課題組研制了瑞舒伐他汀鈣口腔崩解片并對其處方組成進行了優化［1］，本文對瑞舒伐他汀鈣口崩片制備工藝研究過程報告如下。

1　儀器與試藥

1.1儀器T6新世紀-紫外可見分光光度計(北京普析通用儀器有限責任公司)，ZRS-8G溶出試驗儀(天津大學無線電廠)，電子天平(上海浦春計量有限公司)，DP30A單沖壓片機(北京國藥龍立科技有限公司) ; YD-1片劑硬度儀(天津鑫州科技有限公司)，DHG-9053A型電熱恒溫鼓風干燥箱(上海一恒科技有限公司)。

1.2試藥瑞舒伐他汀鈣對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號: 101028-201001)，瑞舒伐他汀鈣原料藥(南京正大天晴制藥有限公司，批號: 20111013，純度98.0%)，瑞舒伐他汀鈣口腔崩解片(自制，批號: 20120528、20120529、20120530)，交聯聚維酮(北京風禮商貿有限責任公司)，乳糖(天津市化學試劑一廠)，甘露醇(北京索萊寶科技有限公司)，阿斯巴甜(廣州市芬美源生物科技有限公司)，甜菊糖(杭州普修生物科技有限公司)，薄荷腦，香橙香精(上海華寶孔雀香精香料有限公司)，硬脂酸鎂(天津市永昌盛化工有限公司)。

2　方法與結果

2.1口腔崩解片制備工藝參數的確定依照處方稱取主藥及輔料，混合均勻后加粘合劑制軟材，過篩制得濕顆粒，干燥得干顆粒，整粒，Φ 6 mm淺凹沖壓片，整個過程避光操作。

2.1.1原料藥的處理:瑞舒伐他汀鈣原料過80目120目篩，與輔料混合均勻后制粒、干燥、整粒、加入外加輔料混合后壓片，測定瑞舒伐他汀鈣口崩片15 mi溶出量［2］。不同粒度的瑞舒伐他汀鈣所制得口崩片其15 min的溶出量無明顯差別，且均大于85%;因此瑞舒伐他汀鈣原料粒徑大小對制備過程及片劑的溶出行為無影響。故選擇80目篩對瑞舒伐他汀鈣原料進行處理。見表1。

表1　原料藥粒度對產品質量影響的測定結果

2.1.2制粒篩目數的選擇:選用過80目篩的瑞舒伐他汀鈣，與輔料混合均勻，制軟材，分別用20目、30目及40目篩網制粒，40℃干燥，再用20目、30目及40目篩網整粒，將顆粒與外加的輔料混勻后壓片，以總混物料的混合均勻度及重量差異為指標，選擇制粒篩目數［3］。使用20目篩所制顆粒較大，與外加輔料混合易分層，片劑混合均勻度較差(RSD大于3.0% )，重量差異較大(超出了±7.5%的限度)，40目篩制粒時物料不易通過篩網。綜合考慮顆粒的流動性及制粒時的難易程度，確定以30目篩制粒。見表2。

2.1.3顆粒水分的選擇:顆粒中含有適量的水分能增加顆粒的塑性形變，減少彈性，有利于壓片，硬度亦較好。依據文獻，以片子的外觀、硬度、脆碎度為指標，考察顆粒水分對瑞舒伐他汀鈣口崩片質量的影響［4］顆粒水分為5%時，有粘沖現象;而顆粒水分為0.5%時，顆粒的靜電作用明顯，片劑硬度較小，脆碎度較大不利于包衣。本結果顯示，只有顆粒水分在1% 3%，片劑的外觀良好，硬度和脆碎度能夠滿足包衣要求。因此，干燥過程中控制顆粒水分1.0%～3.0%。見表3。

表2　混合均勻度及重量差異測定結果

表3　顆粒水分考察結果

2.1.4片劑硬度的選擇:壓片時，調解壓力調節器，得到平均硬度分別為30 N、60 N及100 N的片子，以崩解時限、脆碎度及15分鐘溶出量為指標［5］，對片子硬度進行選擇。片子平均硬度為30 N時，崩解時限短，脆碎度大于1%;片子平均硬度為60 N時，脆碎度較小，但崩解時限長，15 min的溶出量降低;片子平均硬度為40 N，片劑崩解時限較短，脆碎度小于1%，15 min的溶出量大于85%。因此，硬度控制在35～45 N。見表4。

表4　硬度選擇

2.1.5驗證試驗:依照確定的工藝參數制備3批樣品，對其進行全面質量檢查。3批樣品各項指標均符合質量要求。由此可知確定的工藝參數合理可行。見表5。

表5　驗證試驗結果

2.2瑞舒伐他汀鈣口腔崩解片溶出度測定方法的方法學驗證

2.2.1紫外吸收特性:精密稱取150 mg瑞舒伐他汀鈣原料藥，置50 ml量瓶中，超聲15 min溶解后，加水稀釋至刻度，搖勻。精密量取稀釋液1 ml置250 ml量瓶中，以水定容至刻度。于200～400 nm范圍內進行紫外掃描，掃描結果顯示在241 nm處有最大吸收，確定241 nm為測定波長［6］。見圖1。

圖1　光譜掃描曲線

2.2.2輔料干擾試驗:取不含主藥的空白輔料適量置于100 ml量瓶中，加水至刻度，超聲溶解，經0.45 μm微孔濾膜過濾，取續濾液5 ml，置于50 ml容量瓶中加水至刻度，搖勻，即得空白輔料溶液，于20～400 nm范圍內進行光譜掃描，結果顯示，空白輔料對主藥的測定無影響。見圖2。

圖2　空白輔料光譜掃描曲線

2.2.3標準曲線的制定:稱取瑞舒伐他汀鈣對照品10 mg，精密稱定，置100 ml量瓶中，加水適量，超聲15 min溶解后加水稀釋至刻度，搖勻。分別量取0.5 ml、1.0 ml、1.5 ml、2.0 ml、2.5 ml、3.0 ml至25 m量瓶中，用水定容至刻度。采用紫外分光光度法，于241 nm處測定吸光度。以濃度(C)為橫坐標，吸光度(A)為縱坐標繪制標準曲線，得回歸方程A=0.038 －0.002，r=0.9998。結果表明瑞舒伐他汀鈣濃度在2.22～13.32 μg/ml范圍內與吸光度線性關系良好2.2.4回收率試驗:分別精密稱取瑞舒伐他汀鈣約6 mg、10 mg、13 mg，加入相應處方量輔料，置于100 m量瓶中，加入適量水，超聲15 min，用水定容至刻度，精密量取1 ml置10 ml量瓶中，用水定容至刻度，過濾濾液在241 nm處測定吸光度，重復測定3次。結果顯示，高、中、低三個濃度樣品的回收率分別為102.4% 102.1%，101.9%，平均RSD為0.25% (n=3)，符合要求。

2.2.5精密度試驗:將2.2.4項配制的高、中、低3個濃度樣品在1 d內重復測定3次并連續測定3 d，3個濃度樣品的日內RSD分別0.49%、0.56%、0.44% (n=3)，日間RSD分別為0.42%、0.29%、1.07% (n=3)，精密度良好。

2.2.6溶液穩定性考察:稱取10 mg瑞舒伐他汀鈣置于100 ml量瓶中，加水適量，超聲溶解，用水定容至刻度。再量取稀釋液5 ml至50 ml量瓶中，加水定容至刻度。分別在0 h、1 h、2 h、3 h、4 h、8 h時測定吸光度。分避光與不避光的2組進行實驗，避光組6個時間點吸光度值的RSD為0.45% (n=6)，不避光組6個時間點吸光度值的RSD為0.34% (n=6)。結果表明瑞舒伐他汀鈣溶液在避光與不避光環境中8 h內穩定性良好。

2.2.7溶出度測定結果:依照《中國藥典》2010年版二部附錄第一法(籃法)［7］，以1 000 ml水為溶出介質，轉速為100 r/min，溶出溫度為37℃。檢測方法為紫外分光光度法，檢測波長為241 nm。3批樣品在5 min時均已溶出完全，釋藥迅速，符合規定。見表6。

表6　三批口崩片的溶出度測定結果　n=6，%±s

表6　三批口崩片的溶出度測定結果　n=6，%±s

批號5min　10 min　15 min　20 min　25 min　30 min 20120528　97.6±0.74 108.8±0.48 108.4±0.74 108.4±0.74　108.4±0.74　108.2±0.74 20120529　98.3±0.29 100.3±0.58 100.3±0.58 100.4±1.05　100.2±0.29　100.3±0.50 20120530　97.9±0.77 108.2±0.29 109.3±0.77 109.2±0.58　109.2±0.58　109.3±0.50

3　討論

瑞舒伐他汀鈣是近年來研發的一種新型他汀類調脂藥，其可選擇性抑制肝臟中的3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG—COA)還原酶，干擾膽固醇的合成，較其他同類藥物顯示出更好的調脂效果。同時，其安全性和耐受性良好，不良事件發生率低。該藥于2009年列入我國“醫?！蹦夸洝；谌鹗娣ニ♀}良好的療效和安全性，加之該藥上市劑型少(只有普通片劑和膠囊)，為滿足患者需求，本研究選擇瑞舒伐他汀鈣為模型藥物，研制其口腔崩解片。該藥不需要水或只需少量水即可順利吞下，具有吸收快、起效快、肝臟首關效應小、生物利用度高、對胃腸道刺激小、服用方便等優點，特別適合老人及吞咽困難的患者。本研究考察了制備瑞舒伐他汀鈣口崩片的工藝參數，所確定制備工藝簡單可行，產品質量穩定可控。本文還建立了瑞舒伐他汀鈣口崩片溶出度測定方法并進行了方法學考察，結果表明，該溶出度測定方法準確，可靠，能夠對瑞舒伐他汀鈣口腔崩解片的質量進行有效的體外控制。

參考文獻

1侯娟，王靜.瑞舒伐他汀鈣口腔崩解片的制備工藝優化.中國藥房2013，24: 4270-4272.

2汪濤，丁立秀.瑞舒伐他汀鈣原料藥中有關物質的測定.現代藥物與臨床，2014，29: 603-606.

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5張得勝，莊波陽，王凌.高效液相色譜法測定瑞舒伐他汀鈣片有關物質.海峽藥學，2013，25: 29-32.

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7中華人民共和國國家藥典委員會.中國藥典.第二部.北京:化學工業出版社，2010.附錄85-87.

·護理研究·

(收稿日期:2014－10－18

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.09.048

【文章編號】1002－7386(2015) 09－1411－03

【文獻標識碼】A

【中圖分類號】R 917