喘息性支氣管炎穩定期患兒口服孟魯司特鈉預防喘息及哮喘發作的隨訪評價

周長華

作者單位: 067400河北省承德縣中醫院兒科

喘息性支氣管炎穩定期患兒口服孟魯司特鈉預防喘息及哮喘發作的隨訪評價

周長華

作者單位: 067400河北省承德縣中醫院兒科

【摘要】目的觀察穩定期喘息性支氣管炎患兒服用孟魯司特鈉咀嚼片預防喘息及哮喘發作的臨床療效。方法122例進入穩定期的喘息性支氣管炎患兒按照電腦隨機數字分為研究1組(n=43)、研究2組(n=41)和對照組(n=38)，研究1組患兒睡前加服孟魯司特鈉咀嚼片，每晚1片，連續服用1個月，研究2組同樣劑量孟魯司特鈉服用3個月，對照組為空白對照，3組患兒均隨訪1年，隨訪3個月時檢測患兒嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)、白三烯E4(LTE4)、白介素-10(IL-10)、白介素-12(IL-12)水平，隨訪結束時對比2組喘息發作次數及哮喘發生率。結果隨訪3個月后，研究組ECP、LTE4、IL-10低于對照組，IL-12高于對照組;研究2組與研究1組上述指標差異均有統計學意義(P<0.05)。隨訪1年，3組喘息平均發作次數差異有統計學意義(F=2.262，P=0.042)，研究組發作次數低于對照組，研究2組平均發作次數明顯低于研究1組(t=4.520，P＜0.01)。研究組哮喘發生率為6.0%(5/84)明顯低于對照組的18.4%(P=0.047) ;研究2組哮喘發生率為2.4%低于研究1組的9.3%，但差異無統計學意義(χ2=1.429，P=0.232)。結論喘息性支氣管炎患兒穩定期口服孟魯司特鈉能改善Th1/Th2的免疫失衡，降低EOS活化程度，有效降低反復喘息及哮喘的發生率;3個月預防性治療療程較1個月療程的上述作用具有比較優勢。

【關鍵詞】喘息性支氣管炎;孟魯司特鈉;哮喘;白三烯;嗜酸性粒細胞;白介素

喘息性支氣管炎是指由病毒、細菌及支原體感染引發的有喘息表現的急性支氣管感染，多見于5歲以下嬰幼兒，其中呼吸道合胞病毒(RSV)感染占致病病原菌的50%～80%［1］。年齡1歲以下的RSV感染支氣管炎患兒7年隨訪期間反復喘息及哮喘的發生率分別高達為68%和30%［2］。研究顯示，患兒外周血中白三烯E4(LT34)、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)、白介素-10(IL-10)水平均高于正常患兒［3］，并處于Th2類因子優勢表達的免疫狀態［4］。孟魯司特鈉是新型白三烯受體拮抗劑，能阻斷白三烯與受體結合，發揮抗炎作用。孟魯司特鈉用于哮喘與喘息性支氣管炎的輔助治療可明顯增強臨床療效。筆者對部分患兒采用不同療程孟魯司特鈉對反復喘息及哮喘進行預防性治療，并進行為期1年的隨訪，報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院2012年1月至2013年月收治的喘息性支氣管炎穩定期患兒122例，其中男63例，女59例;年齡2～4歲，平均年齡(3.2±0.7)歲。病例納入標準:年齡≥2歲，診斷符合《內科學(第7版)［5］兒童喘息性支氣管炎標準，痰液經抗呼吸道合胞病毒病毒(RSV)抗體檢測陽性、住院治療后達到治愈標準(咳嗽、咳痰、氣喘、肺部干濕啰音等癥狀體征消失，呼吸頻率≤45次/min，心率≤130次/min體溫正常≥3 d)。排除標準:先心病、肺結核、百日咳血液系統疾病患兒、既往服用過孟魯司特鈉者、服藥依從性差者、隨訪期間丟失者。122例患兒隨機分為研究1組(n=43)、研究2組(n=41)和對照組(n=38)，3組患兒性別比、年齡、病史等比較差異未見統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1　2組患兒一般情況比較　例(%)

1.2方法患兒入組后均給予抗病毒、抗炎、吸氧、解痙、霧化吸入治療，合并細菌感染者給予抗生素治療。患兒治療10～14 d度過急性期后，進入隨訪期，研究1組睡前加服孟魯司特鈉咀嚼片(規格4 mg/片，杭州默沙東制藥有限公司)，每晚1片，連續服用1個月，研究2組同樣劑量孟魯司特鈉服用3個月，對照組為空白對照，不給予任何干預。

1.3觀察指標

1.3.1理化指標:隨訪前與隨訪3個月后采空腹靜脈血5 ml，分離血清，－20℃凍存待檢，采用美國BECKMAN全自動生化分析儀測血清嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)水平(ELISA法，試劑盒購自瑞典Pharmacia公司)及白三烯E4 (LTE4)、IL-10、IL-12水平(ELISA法，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司)。

1.3.2喘息次數與支氣管哮喘發生率: 2組患兒度過急性期后均隨訪1年，期間每個月安排1次電話或門診隨訪，記錄喘息發作次數。其中若喘息反復發作

次以上并合并肺部喘鳴音，并除外其他引起哮喘的疾病即診斷為嬰幼兒哮喘［6］。

1.4統計學分析應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以x±s表示，3組組間定量數據比較采用成組設計方差分析，任意2組組間比較采用兩小樣本t檢驗;計數資料以%表示，組間定性數據比較采用χ2檢驗，不滿足條件者采用獨立樣本秩和檢驗，任意2組組間定性數據比較不滿足χ2檢驗條件者采用四格表Fishe精確概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.13組患兒理化指標比較3組患兒隨訪前ECP LTE4、IL-10、IL-12水平差異無統計學意義(P

0.05)。隨訪3個月后，研究組ECP、LTE4、IL-10數值明顯低于對照組，而IL-12則高于對照組;研究2組與研究1組上指標差異均有統計學意義(P<0.05)見表2。

表2　3組患兒理化指標比較±s

表2　3組患兒理化指標比較±s

注: *表示研究1組與研究2組比較，統計量(t=3.730，P＜0.01)、(t=5.665，P＜0.01)、(t=3.478，P＜0.01)、(t=3.404，P=0.001)

組別　ECP(μg/L)隨訪前　3個月后LTE4(pg/ml)隨訪前　3個月后IL-10(pg/ml)隨訪前　3個月后IL-12(pg/ml)隨訪前　3個月后研究1組(n=43)　22.3±5.8　12.7±4.3　128.5±35.4　57.5±18.7　14.7±4.9　12.0±3.7　38.3±9.5　48.3±12.1研究2組(n=41)　21.5±6.3　9.5±3.5*　121.3±32.7　38.2±11.5*　15.6±4.6　9.3±3.4*　36.6±10.2　58.2±14.5*對照組(n=38)　20.0±5.9　17.5±5.8　125.4±30.4　80.4±28.8　14.5±4.2　14.1±4.0　39.2±9.1　42.4±13.6 F值　1.865　5.153　1.527　4.925　1.461　3.572　1.374　3.375 P值　0.159　0.007　0.221　0.009　0.236　0.031　0.257　0.038

表3　2組患兒喘息發作次數及哮喘發生率比較

2.22組患兒喘息發作次數及哮喘發生率比較隨訪1年間3組喘息平均發作次數差異有統計學意義(P<0.05)，研究2組平均發作次數明顯低于其余2組，3組哮喘發生率差異無統計學意義(P＞0.05)，但研究組哮喘發生率為6.0%(5/84)與對照組的18.4%比較，差異有統計學意義(Fisher，P=0.047)，研究2組哮喘發生率低于研究1組，但差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表3。

3　討論

喘息性支氣管炎多由RSV病毒感染引起，RSV侵入患兒下呼吸道后，損傷呼吸道上皮細胞，機體免疫細胞可識別RSV表面介導胞膜融合及傳入的F蛋白引發體內單核細胞、巨噬細胞釋放大量TNF-α、IL-10等細胞因子及黏附分子，并可引發EOS激活，EOS激活后引起肥大細胞釋放組胺和趨化因子參與局部炎性反應，炎癥刺激氣道平滑肌收縮，產生呼吸困難伴咳痰喘憋等癥狀。臨床上部分患兒尤其是過敏體質或有家族遺傳傾向的患兒急性期癥狀控制后，仍可伴氣道的慢性炎癥和咳喘的反復發作，若喘息反復發作3次以上并合并肺部喘鳴音，便可診斷為嬰幼兒哮喘。

研究發現，由EOS、肥大細胞等合成并釋放的半胱氨酰白三烯(CysLTs，LTC，LTD，LTE)及各種炎性因子在喘息性支氣管炎及哮喘的發生、發展中意義重大［7，8］。CysLTs是一種強效的脂質前炎性介質，由花生四烯酸代謝產生，其收縮支氣管平滑肌作用是組胺的1 000倍，是乙酰膽堿的1 000～10 000倍，且持續時間長［9］，與氣道內CysLTs受體結合，促進局部炎癥性介質釋放導致氣道平滑痙攣和氣道高反應，提高血管的通透性和氣道重構等［10］，并刺激EOS在氣道的聚積及激活，進而釋放更多的白三烯，進而使氣道炎癥延續和放大倍增［11］。因此，減少CysLTs合成或阻斷與CysLTs受體結合在喘息性支氣管炎的治療中具有重要意義。EOS活化脫顆粒后產生ECP毒性蛋白，該蛋白具有強力的細胞毒性和神經毒性，是反應EOS活化程度的特異性標志和監測氣道炎性反應程度的重要指標［12］。此外，Th1功能低下與Th2的優勢活化是哮喘、喘息性支氣管炎的重要免疫學特征，Th2優勢活化可增強由IgE介導的速發反應，同時可趨化EOS浸潤，加重氣道高反應［13］。IL-10、IL-12是協調Th1/Th2平衡的重要細胞因子，IL-10主要由激活的單核巨噬細胞、部分淋巴細胞和上皮細胞等產生，可趨化髓系抑制細胞對Th1的抑制作用，抑制細胞免疫水平［14］; IL-12是由B細胞、單核巨噬細胞分泌產生的具有促進Th0細胞向Th1細胞分化的決定因子，IL-12的表達能抑制IgE的合成，降低EOS浸潤，IL-12不足時Th1反應低下而Th2反應增強［15］。

孟魯司特鈉是新一代強效白三烯受體拮抗劑，可拮抗CysLTs和特異性受體的結合，抑制氣道平滑肌中白三烯多肽的活性，預防和抑制白三烯所導致EOS浸潤，抑制炎性反應介質及細胞因子釋放，并緩解支氣管痙攣，減輕氣道局部炎癥，降低氣道高反應性，既往多用于哮喘的治療。鑒于喘息性支氣管炎與哮喘有相似的免疫學機制，近年逐步應用與喘息性支氣管炎的臨床治療。于艷艷等［16］報道，對RSV感染引發的毛細支氣管炎患兒采用口服孟魯司特鈉3個月預防支氣管哮喘較布地奈德霧化吸入更具積極效果，兩種預防手段1年內哮喘復發率分別為4.3%和14.0%。本研究結果中，筆者對喘息性支氣管炎穩定期患兒采取不同療程孟魯司特鈉預防喘息及哮喘的發生，隨訪3個月后，研究組ECP、LTE4、IL-10數值低于對照組，IL-1高于對照組，說明口服孟魯司特鈉能抑制穩定期氣道內的慢性炎癥，并可抑制喘息患兒體內Th2細胞的分化，抑制病理免疫功能的亢進;而研究2組上述指標均優于研究1組，差異均有統計學意義(P<0.05)，說明3個月較1個月的預防性服藥抗炎效果更好。隨訪1年間，研究組喘息發作次數與哮喘發生率均明顯低于對照組，研究2組平均發作次數與哮喘發生率低于研究1組，說明研究2組在預防喘息及哮喘方面表現出比較優勢。

綜上所述，筆者認為喘息性支氣管炎患兒穩定期口服孟魯司特鈉能改善Th1/Th2的免疫失衡，降低EOS活化程度，可有效降低反復喘息及哮喘的發生率3個月預防性治療療程較1個月療程的上述作用具有比較優勢。

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(收稿日期:2014－11－11

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.09.022

【文章編號】1002－7386(2015) 09－1348－03

【文獻標識碼】A

【中圖分類號】R 256.12