重組人腦利鈉肽、多巴胺、呋塞米合用治療心腎綜合征的臨床研究

張俊嶺　牟麗娜　陸芳　呂學新　姚曉斐　鄭群

作者單位: 053000河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫院心血管內科(張俊嶺、牟麗娜、陸芳、呂學新、鄭群) ;河北省棗強縣人民醫院內三科(姚曉斐)

重組人腦利鈉肽、多巴胺、呋塞米合用治療心腎綜合征的臨床研究

張俊嶺牟麗娜陸芳呂學新姚曉斐鄭群

作者單位: 053000河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫院心血管內科(張俊嶺、牟麗娜、陸芳、呂學新、鄭群) ;河北省棗強縣人民醫院內三科(姚曉斐)

【摘要】目的觀察重組人腦利鈉肽(rhBNP)、多巴胺、呋塞米合用治療心腎綜合征的臨床效果。方法200例患者隨機分為對照組(常規治療)和治療組(在常規治療的基礎上加用重組人腦利鈉肽、多巴胺、呋塞米靜脈滴注)，共7 d。2組治療前后行超聲心動圖檢查，檢測N末端前體腦鈉肽(Nt-proBNP)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UAC)值，根據Cockcroft-Gault公式計算肌酐清除率(CCr)。根據患者呼吸困難程度、肺濕啰音、心率、體重、呼吸頻率、尿量、6 min步行距離、BNP、超聲心動圖指標［左心室舒張末期內徑(LVEDd)、左心室射血分數(LVEF)、每搏輸出量(SV)］等判斷心功能改善情況，判斷腎功能改善情況。結果治療組較對照組一般情況明顯改善，尿量增加，SCr降低，CCr升高，Nt-proBNP降低，LVEF值提高，SV增加，心腎功能明顯改善，2組差異有統計學意義(P<0.05)。結論重組人腦利鈉肽、多巴胺、呋塞米合用能明顯改善心腎功能，有益于心腎綜合征的治療。

【關鍵詞】重組人腦利鈉肽;多巴胺;呋塞米;心腎綜合征

項目來源:衡水市科學技術研究與發展計劃項目(編號: 13008A)

E-mail: mulina213@163.com

隨著對心功能不全和腎功能不全的深入研究，人們越來越關注心功能和腎功能衰退及其交互作用。Ronco等［1］給出了心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)的定義，即心腎功能在病理生理上的紊亂，其中一個器官的急(慢)性病變導致的另一器官的急(慢)性病變。美國ADHERE (acute decompensated hear failure national registry)數據庫(107 362人)顯示: 30%慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者存在腎功能不全。流行病學資料顯示:心血管病發病率和病死率與腎功能減退密切相關。SOLVD研究顯示: 1/的中度CHF患者腎小球濾過率(glomerular filtratio rate，GFR)＜60 ml·min－1·1.73 m－2)。有研究報道，存在CRS及利尿藥抵抗的患者死亡、泵衰竭和猝死的比率均升高［2］。目前認為，慢性腎功能不全是CHF患者預后的獨立預測指標。臨床上心腎綜合征發病率高，治療難度大，而人們對其認識還十分有限缺乏有效的治療方法，故尋求積極的措施進行干預具有重要的臨床意義。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)是內源性激素類物質，它不僅可以利鈉利尿，還可抑制交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統，靜脈注射rhBNP可改善頑固性心力衰竭患者的心功能及全身臨床狀況，但是有報道認為rhBNP的治療可造成腎臟功能損害及劑量依賴性低血壓，多巴胺為擬交感神經藥，小劑量多巴胺可興奮心臟β1受體，激動腎血管的多巴胺受體，使腎血管擴張，提高腎小球濾過率［3］;呋塞米為袢利尿劑，持續靜脈滴入呋塞米，可在腎小管作用位點持續保持有效濃度的利尿劑，增強利尿效果，解除利尿劑抵抗。因此，理論上三種藥物聯合應用即能夠抑制RAAS系統，減輕心臟負荷，又能解除利尿劑抵抗，擴張腎血管，增加腎血流，提高腎小球濾過率，從而改善心腎功能。本研究通過觀察100例CRS患者，在常規抗心力衰竭治療基礎上，加用重組人腦利鈉肽、多巴胺、呋塞米聯合靜滴，觀察治療前后患者一般狀況及相關心腎功能指標的變化，評價其臨床療效及安全性，報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇哈勵遜國際和平醫院2013年1月至2014年12月心內科住院的慢性心力衰竭同時伴有腎功能不全的患者200例，患者隨機分為2組。對照組100例，其中男66例，女34例;年齡36～80歲，平均年齡(56±4)歲;病程2～15年;其中擴張型心肌病16例，高血壓性心臟病34例，冠心病46例、瓣膜性心臟病3例，限制性心肌病1例。治療組100例，其中男62例，女38例;年齡32～78歲，平均年齡(54±6) 歲;病程3～14年;其中擴張型心肌病13例，高血壓性心臟病33例，冠心病49例，瓣膜性心臟病4例，肥厚型心肌病1例。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2診斷標準(1)所有入選患者均按照美國紐約心臟病協會(NYHA)標準進行分級評定為Ⅱ～Ⅳ級患者。腎損害入選標準:腎功能代償期及失代償期患者，即血肌酐在133～442 μmol/L。(2)二維超聲心電圖測定左心室射血分數(left ventricular ejection fraction fraction，LVEF)≤40%。

1.3排除標準原發性腎臟疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、腦血管病、嚴重精神病、妊娠、血液病及各種感染等。

1.4治療方法對照組:常規抗心力衰竭治療，包括去除誘因和治療原發病。給予限制飲食、吸氧、利尿劑、血管擴張劑、血管緊張素酶抑制劑、他汀類藥物等。治療組:在對照組治療基礎上，給予重組人腦利鈉肽1.5 μg/kg，靜脈滴注后以0.0075 μg·kg－1·min－1連續靜脈滴注72 h，另一液路以5%葡萄糖溶液250 m+多巴胺40 mg+呋塞米100 mg持續靜脈滴注，每分鐘10滴，每天尿量2 000 ml時停止靜脈滴注，連用7 d。如發生持續低血壓，由研究者根據具體情況處理，包括調整滴速、減量或停用其他擴血管藥，甚至停用研究藥等。

1.5觀察指標(1) 2組患者分別在入院當天及治療后第8天清晨空腹抽取靜脈血，采用半自動生化分析儀檢測血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UAC)、末端前體腦鈉肽(Nt-proBNP)值。根據Cockcroft-Gaul公式估算肌酐清除率(creatinine clearance rate，CCr) CCr=［(140－年齡)×體重(kg)］/［0.818×SC (μmol/L)］(女性×0.85)。(2)由同一操作者分別在入院當天及治療后第8天行心臟超聲心動圖檢查，檢測指標:左心室舒張末期內徑(LVEDd)、左心室射血分數(LVEF)、每搏輸出量(SV)、左心房內徑(LAD)室間隔厚度(IVS)、左心室后壁厚度(LVPW)。(3)根據患者呼吸困難程度、肺濕啰音、心率、體重、呼吸頻率、尿量、6 min步行距離等判斷心功能改善情況(4)不良反應:治療期間嚴密觀察患者有無電解質紊亂、心律失常、持續性低血壓、低灌注等情況發生。低灌注表現:出汗較多、口渴、惡心、嘔吐、少尿、皮膚彈性減退、靜脈塌陷等。

1.6療效判斷顯效:癥狀、體征完全緩解，心功能改善2級;有效:癥狀、體征部分緩解，心功能改善1級無效:癥狀、體征無緩解或加重;死亡。

1.7統計學分析應用SPSS 15.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.12組患者療效比較治療組總有效率為93.0%明顯高于對照組的82.0%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者療效比較　n=100，例(%)

2.22組患者一般情況比較2組治療后臨床癥狀明顯緩解，呼吸頻率及心率明顯減慢，體重減輕，尿量增多，6 min步行距離增加，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.32組患者腎功能、超聲心動圖指標及Nt-proBNP

表2　2組患者一般情況比較±s

表2　2組患者一般情況比較±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

組別　呼吸頻率(次/min)　心率(次/min)　體重(kg)　尿量(ml)　6 min步行距離(m)對照組(n=96)治療前　28.4±4.0　108.4±7.8　74.7±5.4　682.6±20.4　142.4±10.6治療后　22.6±3.2*　80.6±7.2*　66.9±2.8*　1 180.0±240.2*　288.6±23.2*治療組(n=100)治療前　29.4±5.2　107.6±6.2　78.6±8.2　602.8±13.2　140.6±9.8治療后　16.0±6.0* #　72.6±6.4* #　62.6±4.0* #　2 086.4±300.2* #　322.8±34.6*#

水平比較2組患者治療后血Scr、BUN、UAC、NtproBNP水平較治療前降低，Ccr較治療前提高，差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組療效明顯優于對照組(P<0.05)。2組患者治療后LVEF值較前明顯提高，SV增加，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，且治療組療效明顯優于對照組(P<0.05)。2 組LAD、LVEDD、IVS、LVPW值差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表3。

表3　2組患者腎功能、超聲心動圖指標及Nt-proBNP水平比較±s

表3　2組患者腎功能、超聲心動圖指標及Nt-proBNP水平比較±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

指標　對照組(n=96)治療前　治療后治療組(n=100)治療前　治療后Scr(μmol/L)　238.7±25.4　168.2±17.8*　241.5±23.7　129.3±16.8*# BUN(mmol/L)　12.3±4.2　8.4±2.5*　13.1±3.8　8.2±2.3* UA(umol/L)　457.5±163.3　316.5±112.4*　460.8±132.6 313.7±110.2* Ccr(ml/min)　36.3±14.2　38.5±13.4*　33.9±15.3　46.8±12.7* # LVEDD(mm)　51.6±8.2　50.7±5.9　52.1±7.9　50.4±7.8 LVEF(%)　37.7±5.8　40.5±6.3*　36.3±4.8　44.9±6.7* # LAD(mm)　43.6±7.4　38.5±3.9　45.5±7.3　35.6±3.7 IVS (mm)　9.23±2.8　8.92±1.7　9.62±3.2　8.85±1.9 LVPW(mm)　9.45±0.6　9.15±0.8　9.46±0.5　8.97±0.6 SV(ml)　46.2±7.5　52.8±6.4*　45.8±6.7　60.9±7.3* # Nt-proBNP(pg/ml)　3567.2±452.2　1862.3±278.3* 3596.7±415.6 983.6±169.5*#

2.42組患者不同心功能分級肌酐清除率比較200例心腎綜合征患者只有19%肌酐清除率＞90 ml/min，紐約心臟協會(NYHA)分級Ⅳ級的患者有39%血肌酐清除率＜30 ml/min，心功能Ⅲ級的患者有31%肌酐清除率＜30 ml/min，Ⅱ級的患者有17%肌酐清除率＜30 ml/min。不同心功能分級治療后肌酐清除率均較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組比較，治療組NYHAⅢ級、Ⅳ級肌酐清除率升高水平更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4　2組患者不同心功能分級肌酐清除率比較　±s

表4　2組患者不同心功能分級肌酐清除率比較　±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

級別　對照組(n=96)治療前　治療后治療組(n=100)治療前　治療后NYHAⅡ級　42.5±19.3 44.3±20.2*　41.3±21.5　43.9±19.7*NYHAⅢ級　38.5±16.1　40.3±12.6*　37.6±15.8　47.3±11.9* #NYHAⅣ級　36.5±15.8 39.3±15.2*　37.8±18.1　46.2±13.6*#

2.5不良反應治療過程中曾有2例患者出現低血壓，調整腦鈉肽的劑量后血壓恢復。治療期間反復化驗電解質，發現異常，及時糾正，所有患者無心律失常、惡心、腹脹、低灌注等情況。

3　討論

隨著老年人口數量的增加，高血壓、糖尿病、高脂血癥及冠心病等疾病的發病率增高，心功能衰竭的發病率也逐年提高，有報道已影響了2.3%的人群［4］HF患者腎功能衰竭的發生率相當高，GFR

60 ml/min者占20%～67%［5］。心力衰竭患者合并腎功能不全預示預后不良。心腎聯合損害可使心血管事件發生率和總病死率顯著升高［6］。Smith等［7］的薈萃分析表明，腎功能不全的嚴重程度與逐步增加的病死率呈正相關;血肌酐每遞增10 mg/L則死亡風險增加33%，GFR每遞減10 ml/min則死亡風險上升7%。心臟和腎臟是一對彼此密切相連并相互協同的器官，在血流動力學、神經體液因子、內分泌、免疫學及血液等諸多方面相互影響，形成惡性循環，病情加重，因此CRS患者的預后極差，病死率極高。目前CRS的發病機制極為復雜，多中心研究顯示，可能有以下幾種原因［8－12］: (1)年齡因素:腎臟的最大尿濃縮功能隨年齡增長呈下降趨勢，對鹽和水的負荷能力及分泌能力有所下降，腎前性功能減退發生率增高。(2)神經內分泌因素:心衰患者長期的心功能不全可以刺激交感神經興奮，其分泌的兒茶酚胺類物質可引起血管平滑肌細胞增殖，甚至導致血管壁出現纖維化，繼而引發腎臟的損害，造成腎功能不全;心功能不全引發腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone sys tem，RAAS)的激活過度，從而使血管收縮，致腎臟血流下降，缺氧，最終使腎小球及間質纖維化。(3)血流動力學因素:慢性心衰出現的血流動力學異常可引起腎臟血管收縮，使腎臟分泌的促紅細胞生成素減少，引發貧血。貧血可導致每搏量增加，心率增快，嚴重者可導致心肌肥厚、心肌細胞凋亡等結構改變，使心衰加重貧血使腎小管細胞氧供減少，致使腎臟出現慢性缺氧繼而使腎臟纖維化，最終導致腎單位減少，腎功能不全。貧血、心功能不全、腎功能不全三者相互作用，相互影響，加重病情。(4)高危因素:很多原發疾病，如糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、血脂代謝異常等疾病均可導致慢性心力衰竭，這些疾病也是腎功能不全發生的高危因素，故隨著慢性心衰的發生發展，其原發基礎性疾病同時可導致腎臟本身結構和功能的改變，引發腎功能下降，最終導致心腎綜合征。

目前在治療上心腎綜合征沒有確鑿的循證醫學證據，臨床處理十分棘手。主要措施有:利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統拮抗劑、β受體阻滯劑、促紅細胞生成素、他汀類藥物等，雖有一定的療效，但起效慢，腎功能恢復慢。目前逐漸受到重視的治療有選擇性腺苷受體拮抗劑、利鈉肽、血管加壓素受體拮抗劑及連續性腎臟替代治療(CRRT)等的有效性及安全性尚待臨床研究證實。因此，尋找迅速有效的治療方法，挽救心腎綜合征患者的生命，是醫務工作者的當務之急［13］。CRS患者往往病史很長，且多已接受長期糾正心衰及高劑量利尿劑的治療。血清肌酐進行性升高不僅與腎臟基礎病變有關，而且也是心衰進展的必然結果，CRS已被視為終末期心衰的一項重要標志。基于此，對CRS患者血壓、心輸出量、容量狀態、基礎腎病和貧血的評估至關重要。深入了解患者的臨床因素，尋找平衡點，兼顧心臟及腎臟疾病，制定針對心衰及維護腎臟功能個體化的治療對策。

近些年，重組人腦利鈉肽漸受到國內外研究者的關注。心衰的終末期，BNP的產生無法代償機體的需要，出現BNP抵抗和內源性BNP相對不足。通過重組DNA技術合成的rhBNP，與心室分泌的BNP氨基酸序列相同，作用機制亦相同。rhBNP的主要作用機制是: rhBNP結合內皮細胞和血管平滑肌的與鳥苷酸環化酶耦聯的受體，升高細胞內環磷酸鳥苷(cGMP)的濃度，促進平滑肌細胞的舒張，第二信使cGMP可擴張動脈和靜脈［14］。rhBNP減少了腎素、血管緊張素和醛固酮的分泌，交感神經和垂體后葉素的保水、保鈉及升高血壓的作用受到拮抗，進而降低了循環血容量，使血管和腎臟的血流動力學平衡得到改善，從而降低了心室的前負荷［15］。rhBNP可拮抗血管平滑肌、心臟纖維原和心肌細胞內的去甲腎上腺素、內皮素和醛固酮，它能夠抑制近曲小管對鈉的重吸收，增強對鈉的排泄，并擴張腎小球的入球小動脈，提高腎小球濾過率，從而起到利尿的作用;與此同時，上述過程降低了外周循環的阻力，進一步降低了心臟的后負荷［16］。

本研究結果顯示:治療組心、腎功能均得到明顯的改善，可能原因: (1)重組人腦利鈉肽是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的天然拮抗劑，它可以擴張動靜脈、降低肺毛細血管楔壓、肺動脈壓、右房壓及系統血管阻力，它還可以增加腎小球濾過率和濾過分數，增強利尿劑利鈉［17］。本研究發現，治療組尿量明顯增加，說明患者的RAAS系統受到一定的抑制; (2)呋塞米為袢利尿劑，能抑制腎小管髄袢升支粗段CI－的主動重吸收，從而間接抑制Na+的再吸收而產生很強的利尿作用。持續靜脈滴入呋塞米，可在腎小管作用位點持續保持有效濃度的利尿劑，增強利尿效果，解除利尿劑抵抗。(3)小劑量多巴胺能興奮腎血管的多巴胺受體，引起血管擴張，使腎血流量增加而提高腎小球濾過率。本研究表明，三種藥物聯合應用即能夠抑制RAAS系統，減輕心臟負荷，增加心搏量，又能解除利尿劑抵抗，擴張腎血管，增加腎血流，提高腎小球濾過率，阻止心腎惡性循環的進展，從而改善了心腎功能本組患者治療有效率達91.3%，值得臨床推廣使用雖然此項治療短期內即能收到良好的療效，提高了患者的生存質量，但長期的效果有待進一步大規模的臨床試驗證實。

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Therapeutic effects of combination of recombinant human brain natriuretic peptide，dopamine and furosemide on cardiorenal syndrome

ZHANG Junling，MOU Lina，LU Fang，et al.
Department of Cardiology，Harrison International Peace Hospital，Hebei，Hengshui 053000，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the therapeutic effects of combination of recombinant human brain natriuretic peptide，dopamine and furosemide on cardiorenal syndrome.Methods Two hundred patients with cardiorenal syndrome were randomly divided into control group (routine treatment) and treatment group (routine treatment plus recombinant human brain natriuretic peptide，dopamine and furosemide intravenous drip)，with a treatment course of 7 days.Echocardiography was performed before and after treatment，the levels of N terminal pro-brain natriuretic peptide (Nt-proBNP)，serum creatinine (SCr)，blood urea nitrogen (BUN) and uric acid (UAC) were detected and creatinine clearance rate was calculated according to Cockcroft-Gault formula before and after treatment.The cardiac function improvement state was evaluated according to the degree of dyspnea，pulmonary rales，heart rate，respiratory rate，body weight，urine volume，6 minutes walking distance，BNP and the index of echocardiography (LVEDd，LVEF，SV).The renal function improvement state was evaluated according to creatinine clearance rate.Results The general situation was obviously improved，as compared with that in control group，the levels of SCr，Nt-proBNP were decreased，however，the levels of CCr，urine volume，LVEF and SV were increased，the cardiac and renal function were significantly improved in treatment group，as compared with those in control group (P<0.05).ConclusionThe combination application of recombinant human brain natriuretic peptide，dopamine and furosemide can obviously improve cardiorenal function，which is beneficial to the treatment of cardiorenal syndrome.

【Key words】recombinant human brain natriuretic peptide; dopamine; furosemide; cardiorenal syndrome

(收稿日期:2014－12－15

通訊作者:牟麗娜，053000河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫院心血管內科;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.09.006

【文章編號】1002－7386(2015) 09－1304－04

【文獻標識碼】A

【中圖分類號】R 541.6