奧拉西坦對高血壓腦出血患者血漿TIMP-1和MMP-9水平的動態影響研究

張彥敏　申翠　邢淑芳　張彥芳　張靖　薛文麗

作者單位: 050051河北省石家莊市第二醫院神經內科(張彥敏、申翠、張靖、薛文麗);河北省武安市第一人民醫院神經外科(邢淑芳);河北省邢臺市人民醫院檢驗科(張彥芳)

奧拉西坦對高血壓腦出血患者血漿TIMP-1和MMP-9水平的動態影響研究

張彥敏申翠邢淑芳張彥芳張靖薛文麗

作者單位: 050051河北省石家莊市第二醫院神經內科(張彥敏、申翠、張靖、薛文麗);河北省武安市第一人民醫院神經外科(邢淑芳);河北省邢臺市人民醫院檢驗科(張彥芳)

【摘要】目的研究奧拉西坦治療高血壓腦出血的療效及對患者血漿基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平的動態影響。方法選取2012年6月至2013年8月接診的72例高血壓腦出血患者，隨機分成研究組和對照組，另選取體檢中心的40例身體指標一切正常者為健康組，所有患者采用常規方法治療，在此基礎上研究組加以奧拉西坦治療，觀察組間療效差異，并檢測2組患者治療前后及健康組研究對象的血漿TIMP-1、MMP-9水平。結果2組患者治療效果，治療后Barthel及NIHSS評分比較差異有統計學意義(P＜0.05);而2組血漿TIMP-1、MMP-9水平在治療后較治療前均差異有統計學意義(P＜0.05)，治療后研究組患者的血漿MMP-9水平明顯低于對照組(P＜0.05)。血漿TIMP-1和MMP-9水平與奧拉西坦治療高血壓性腦出血呈負相關(r值分別為－0.754和－0.072，P＜0.05)。結論奧拉西坦治療高血壓腦出血患者的療效顯著，能明顯調節血漿TIMP-1、MMP-9水平、改善神經損傷、提升患者的日常生活能力;血漿TIMP-1、MMP-9水平與高血壓腦出血及病情發展動態相關，因此二者可作為高血壓腦出血及病情發展的診斷指標。

【關鍵詞】奧拉西坦;高血壓腦出血;基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1;基質金屬蛋白酶-9;動態影響

高血壓腦出血是常見的神經損傷疾病，其發病率高，常會留下后遺癥狀，嚴重降低患者的日常生活能力，并影響生活質量［1］。在高血壓腦出血早期做出確診并及時給予針對性治療為有效遏制該病惡化發展的主要途徑。由于神經內科各種疾病的臨床表現癥狀沒有明顯的界限，因此以血漿指標作為高血壓腦出血及病情發展的診斷研究成為了研究熱點。近年來，有研究報道血漿基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平與高血壓腦出血相關性明顯［2］。研究證實，MMP-9能夠降低細胞外基質，破壞血腦屏障造成水腫，導致高血壓腦出血后的水腫癥狀。基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)為MMP-9的抑制劑，由此可猜想患者血漿TIMP-1水平也與高血壓腦出血及發展存在相關性，而本次研究就奧拉西坦治療高血壓腦出血的療效及對患者血漿TIMP-1、MMP-9水平的動態影響進行了分析，詳細內容報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2012年6月至2013年8月本院接診的72例高血壓腦出血患者，隨機分為研究組和對照組，每組36例，研究組中，男20例，女16例;年齡50～78歲，平均年齡(66±8)歲。對照組中男19例，女17例;年齡52～76歲，平均年齡(65±9)歲。另選取本院體檢中心的40例身體指標一切正常者為健康組，其中男22例，女18例;年齡50～79歲，平均年齡(66±8)歲。3組一般資料有均衡性。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準［3］:就診時發病時間不超過1 d;經CT或MRI造影確診;診斷標準符合高血壓腦出血診斷標準(1995年我國腦血管病會議制定);所有患者或家屬同意參與研究，簽署自愿參與協議書。

1.2.2排除標準［4］:排除患病時間超過1 d者、病情非常嚴重者、肝腎心功能嚴重不全者、患其他影響本次研究指標疾病者、中途退出者、未簽署自愿協議書者。

1.3治療方法對照組患者應用常規治療方法(降低腦蛋白水解及顱內壓、做好并發癥的預防［5］)，研究組患者在使用常規治療方法的基礎上加以奧拉西坦(石藥集團歐意藥業生產)靜脈輸注，輸注方法: 1次/d，每次將2.0～4.0 g奧拉西坦粉針劑與100～250 ml的葡萄糖溶液(5%)混合后進行靜脈輸注，每連續治療3周為1個療程。

1.4血漿指標檢測方法對健康組研究對象，研究組與對照組患者治療前、治療后1、7、14 d分別檢測血漿TIMP-1、MMP-9水平，做各時間點間以及組間的差異比較。檢測時，取清晨空腹下待測者的靜肘脈血液3 ml左右，高速離心后取上清冷藏備用，依照ELISA試劑盒上的說明書操作檢測血漿中TIMP-1、MMP-9水平［6］，做詳細記錄。

1.5療效評定標準參照文獻中治療效果評價標準［7］:顯效為患者意識幾乎達到完全清醒，肌力恢復程度超過Ⅲ級，日常生活基本能夠自理;有效為患者意識較治療前明顯改善，但未達到完全清醒，肌力恢復程度為Ⅲ級以下，日常生活能力較治療前有顯著提升;無效為意識較治療前無改善，肌力也無恢復，甚至惡化死亡。另分別于研究組與對照組患者治療前后進行日常生活能力Barthel指數評分［8］及神經功能損傷NIHSS量表評分［9］，做治療前后及組間比較。

1.6統計學方法應用SPSS 21.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.12組患者治療效果比較研究組患者的總有效率為88.9%，對照組患者的總有效率為79.4%，研究組的總有效率明顯高于對照組(χ2=4.126，P＜0.05)。見表1。

2.22組治療前后Barthel及NIHSS評分比較2組患者治療后Barthel得分較治療前均明顯增加(P＜0.05)，NIHSS評分較治療前均明顯下降(P＜0.05)，

表1　2組患者治療效果比較　n =36，例(%)

結合二種量表的評分原則可得:常規治療及奧拉西坦聯合常規治療方法治療高血壓腦出血均能明顯改善神經損傷，提升患者的日常生活能力;治療后研究組患者的Barthel得分明顯高于對照組(P＜0.05)，NIHSS評分明顯低于對照組(P＜0.05)，由此表明:奧拉西坦治療高血壓腦出血對患者神經損傷的改善及日常生活能力的提升作用更加顯著。見表2。

表2　2組治療前后的Barthel及NIHSS評分比較n =36，分±s

表2　2組治療前后的Barthel及NIHSS評分比較n =36，分±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與研究組比較，#P＜0.05

組別　時間點Barthel　NIHSS研究組　治療前56±12　11.2±2.6治療后　90±11*　5.7±1.1*對照組　治療前　57±11　11.2±2.7治療后　76±12* #　6.9±1.4*#

2.33組血漿TIMP-1、MMP-9水平的比較研究組與對照組患者的血漿TIMP-1、MMP-9水平均明顯高于健康組(P＜0.05)，但研究組與對照組間差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3　3組研究對象血漿TIMP-1和MMP-9水平的比較ng/ml±s

表3　3組研究對象血漿TIMP-1和MMP-9水平的比較ng/ml±s

注:與健康組比較，*P＜0.05

組別TIMP-1　MMP-9研究組(n =36)　245±71*　188±62*對照組(n =36)　245±71*　187±63*健康組(n =40)81±6　53±10

2.42組患者治療后各時間的血漿TIMP-1、MMP-9水平比較治療后14 d 2組患者的血漿TIMP-1、MMP-9水平較治療后1 d有明顯下降(P＜0.05)，表明:奧拉西坦聯合常規方法與單獨常規方法治療高血壓腦出血均能顯著影響血漿TIMP-1、MMP-9水平，兩種指標與高血壓腦出血的病情發展有明顯相關性;治療后14天研究組與對照組患者的血漿TIMP-1水平差異無統計學意義，而MMP-9水平則表現為前者明顯低于后者(P＜0.05)，表明奧拉西坦聯合常規治療較單獨常規治療對患者血漿MMP-9水平的影響作用更顯著。見表4。

2.5血漿TIMP-1、MMP-9水平與奧拉西坦治療高血壓腦出血的相關性血漿TIMP-1、MMP-9水平與奧拉西坦治療高血壓腦出血呈負相關(r值分別為－0.754和－0.672，P＜0.05)。

3　討論

高血壓腦出血為常見的一類神經內科疾病，其腦

表4　2組治療后血漿TIMP-1、MMP-9水平比較n =36，ng/ml，±s

表4　2組治療后血漿TIMP-1、MMP-9水平比較n =36，ng/ml，±s

注:與治療后1 d比較，*P＜0.05;與治療后7 d比較，#P＜0.05;與研究組比較，△P＜0.05

組別　時間點TIMP-1　MMP-9研究組　治療后1 d　287±74　196±68治療后7 d　311±64　211±61治療后14 d　82±7* #　158±49* #對照組　治療后1 d　258±74　214±68治療后7 d　283±76　247±66治療后14 d　82±8* #　213±68* #△

出血后腦水腫是對機體神經進一步造成損傷的主要原因，因此一旦發病后，預后影響較差，嚴重降低患者的日常生活能力及神經功能，所以臨床對于高血壓腦出血的確診和治療非常關鍵［10］。常規治療高血壓腦出血的效果一般，容易留下后遺癥狀。對此本次研究選取了奧拉西坦結合常規治療方法與單獨常規治療方法進行療效比較，結果證實奧拉西坦的效果更加明顯。另為及時準確診斷高血壓腦出血以及藥物治療效果，本次研究還分析了患者血漿TIMP-1、MMP-9水平與高血壓腦出血患病及奧拉西坦治療效果的相關性，結果證實，二者與高血壓腦出血患病及病情發展呈現動態相關性。

奧拉西坦為人工合成的丁酸衍生的環狀物［11］，能夠穿透血腦屏障參與腦血液的運輸，對位于腦干部位的膽堿能網狀神經產生作用，激起網狀神經中樞的活性，促進ATP合成酶的產生，從而增加ATP的合成量，并促進轉化，加強機體葡萄糖的分解與代謝，增加腦部的能量，以及促腦部蛋白質、RNA及磷脂的合成，增加腦部血液的流通量，增加腦部供血量，抑制腦部血小板的凝聚作用，鍛煉腦皮層耐低氧能力，從而使腦出血患者的認知能力及記憶力得到改善。另外，在高血壓腦出血對神經作用產生損傷的過程中，谷氨酸的釋放量會顯著增多，谷氨酸可使腦神經過度興奮而死亡，并促進腦出血范圍的擴增。而奧拉西坦的應用可以重塑神經元之間的接頭或突觸，增加其興奮最大耐受值，并漸漸修復損傷的神經元，使認知能力及記憶力得到恢復，達到治療的目的。在本次研究中明確證明了奧拉西坦對高血壓腦出血患者的治療效果，研究結果中，研究組的總有效率高達88.9%，明顯高于對照組的總有效率79.4%(P＜0.05)，由此可見，奧拉西坦對高血壓腦出血的療效明顯，另在Barthel及NIHSS評分比較中，治療后研究組的Barthel評分明顯比對照組高(P＜0.05)，NIHSS評分明顯比對照組低(P＜0.05)可見奧拉西坦治療高血壓腦出血對患者日常生活能力及神經損傷改善的有效性。

MMP-9為一種基質金屬蛋白酶，能夠降低腦基底膜，導致血腦屏障異常［12］。機體處于平衡狀態時血漿中MMP-9的水平較低，且處于穩定狀態，當有炎性因子與MMP-9基因的啟動子相結合后會促進MMP-9的表達，使其水平上升，而高血壓腦出血中會產生大量的炎性因子，由此可推斷MMP-9可能與高血壓腦出血有關，且有大量研究報道，血漿中MMP-9的水平確實與高血壓腦出血患病有明顯相關性，且與腦出血的面積，程度亦呈現正相關［8－11］。本研究表明，腦出血患者血漿中的TIMP-1與MMP-9水平均明顯高于健康者，表明血漿TIMP-1與MMP-9水平均與高血壓腦出血相關，而且治療過程中二者的水平會不斷產生變化，在治療第1天與第7天二者的水平均出現上升現象，而治療14 d時，二者水平均又顯著下降，且低于治療前的水平而趨向正常水平，由此可見血漿TIMP-1與MMP-9水平與高血壓腦出血的病情有關。

綜上所述，奧拉西坦治療高血壓腦出血患者的療效顯著，能明顯調節血漿TIMP-1、MMP-9水平、改善神經損傷、提升患者的日常生活能力;血漿TIMP-1、MMP-9水平與高血壓腦出血及病情發展動態相關，因此二者可作為高血壓腦出血及病情發展的診斷指標。

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(收稿日期:2014－10－17)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.06.029

【文章編號】1002－7386(2015)06－0884－03

【文獻標識碼】A

【中圖分類號】R 741.05