多中心型Castleman病2例臨床病理分析

韓鴻雁 李曉兵 張 博 邵 云 王懷濤 許春偉 張鳳霞

多中心型Castleman病2例臨床病理分析

韓鴻雁 李曉兵 張 博 邵 云 王懷濤 許春偉 張鳳霞

目的探討多中心型Castleman病的臨床病理學特點及診斷要點。方法對2例多中心型Castleman病的臨床病理資料進行回顧性分析，并結合文獻對其診斷及鑒別診斷進行探討。結果2例多中心型Castleman病患者均為透明血管型。免疫組化無特征性改變；EBER原位雜交示2例透明血管型Castleman病均陽性。2例中有1例具有完整隨訪資料，隨訪結果為手術切除后痊愈，未復發。結論多中心型Castleman病，臨床少見，因此缺乏對其認識，從而易與其他疾病混淆導致誤診。提高對多中心型Castleman病的認識，對避免誤診是至關重要的。

Castleman病；多中心；臨床病理學；診斷與鑒別診斷

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1750～1752)

Castleman病(castleman's disease,CD)又稱血管濾泡性淋巴組織增生或巨大淋巴結增生癥，是1種病因未明的慢性淋巴組織增生性疾病。1956年由Castleman等[1]首次以獨立疾病報道[1]。臨床上將CD分為2種類型：單中心型(unicentric CD，UCD)和多中心型(multicentric CD,MCD)。為了提高對本病的認識，我們所獲軍事醫學科學院附屬醫院病理科診斷為MCD的病例并復習國內外相關文獻，探討MCD的臨床病理學特點、診斷與鑒別診斷要點及預后。

1 資料與方法

1.1 資料

收集軍事醫學科學院附屬醫院病理科收治并確診的2例MCD的臨床、影像學和病理資料，對2例患者進行隨訪。例1，患者男性，63歲，以血小板減少收入院，入院后發現全身淺表淋巴結腫大。例2，患者男性，44歲，發熱伴全血細胞減少和全身淺表淋巴結腫大4周 ；雙側頸部、鎖骨上、腋窩和腹股溝淋巴結腫大，心肺腹未見異常；EBV+，PET-CT示淋巴結代謝活性SUVmax 2.5～5.4。

1.2 方法

標本經4%中性甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋，切片厚4 μm，常規HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision兩步法。所用試劑一抗包括BCL-2、BCL-6、CD20、CD21、CD79a、Ki-67、CD138、CD38、Kappa、Lambda、MUM-1、CD10和CD34，抗體及檢測試劑盒均購自北京中杉金橋公司。操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

1.3 EB病毒檢測

2例MCD組織均行EB病毒小分子RNA(EBER)原位雜交檢測，探針及原位雜交試劑盒購自泰普生物科學(中國)有限公司。

1.4 結果判斷

若抗體以細胞質或細胞核出現棕黃色顆粒為陽性，計數10個高倍鏡視野的陽性細胞數，取平均值。按陽性細胞數占生發中心細胞的比例分為：<5%為(-)，5%～25%為(﹢)，26%～50%(﹢﹢)，>50%為(﹢﹢﹢)。若陽性表達為細胞膜著色，采用定性判斷，陽性為≥15%的生發中心細胞出現定位清晰的棕黃色顆粒狀，<15%為陰性，呈濾泡樣或點狀分布。

2 結果

2.1 巨檢

例1(頸部淋巴結)送檢灰褐色組織一塊，大小3.0 cm×2.0 cm×0.8 cm，切面灰白色，質中。例2(右腋窩淋巴結)灰黃灰紅色組織1塊，大小4.0 cm×3.5 cm×0.8 cm，切面灰白色，局灶灰紅色，質中，全包。

2.2 鏡檢

2例MCD鏡下均為透明血管型。組織學特點為淋巴濾泡增生，生發中心萎縮，濾泡間毛細血管管壁增厚伴玻璃樣變性，并穿入濾泡中心，外套層小淋巴細胞層次增多常呈同心圓狀排列，形成“洋蔥皮”樣結構。

2.3 免疫組化結果

染色結果共性：BCL-6、CD10、Lambda(-)，Ki-67增殖指數均約30%，BCL-2、CD20、CD21、CD79a、CD38、CD138、MUM-1、CD34和Kappa(+)。

2.4 EB病毒檢測結果

2例MCD均顯示EBER-ISH(+)，陽性信號位于細胞核，大部分位于淋巴濾泡生發中心，部分濾泡間區可見陽性細胞。

2.5 病理診斷與隨訪結果

Castleman病，透明血管型。例1失訪，例2自2012年11月治療后隨訪至今，術后痊愈，未復發。

3 討論

3.1 概述和流行病學特點

Castleman病是1種病因未明的淋巴組織增生性疾病。根據患者淋巴結受累程度不同，分為單一淋巴結受累的UCD和多個淋巴結同時受累的MCD。該病發生無年齡、性別之分，UCD發病高峰為40～50歲，MCD為60～70歲[1]。不同的類型，其發展方式和治療方法也不同。

3.2 臨床表現

根據報道，這種疾病常發生于縱隔(65%)、頸部(16%)、腹部(12%)、腋窩(3%)[2]。在臨床癥狀上，就UCD而言淋巴結腫大通常僅局限于某一特定區域，除局部壓迫外，其他癥狀較少見。MCD全身癥狀較為常見，有多部位淋巴結進行性腫大，可伴有乏力、盜汗、乏力、食欲不振、體重減輕、肝脾腫大等。實驗室檢查異常情況包括：血小板減少、血沉加快、貧血、白細胞增多、漿細胞比例增高等[3]。約15%MCD患者伴發POEM綜合征(包括多發性神經病、臟器肥大、內分泌疾病、單克隆丙種球蛋白、皮膚病變)。重癥MCD甚至可以發展為全血細胞減少癥、多器官衰竭和淋巴瘤等[4]本組2例均以血液檢查異常和全身淺表淋巴結腫大就診。

3.3 病理組織學特點

Castleman病多發于淋巴結所在的部位，但也可發生于正常時不存在淋巴組織的部位。大體標本直徑可達15 cm以上，多呈圓形，與周圍組織界限清楚，切面呈灰白到灰紅色，實性，質中或質軟。不同類型的Castleman病具有不同的淋巴結結構改變，UCD主要包括透明血管型(HV)和漿細胞型(PC)；MCD主要是少數情況下顯示漿母細胞性的漿細胞型。透明血管型鏡下可見外套細胞增生并呈同心層狀(洋蔥皮樣)圍繞一個或多個退行性轉化的生發中心，生發中心血管化，并常可見單個穿入的血管(棒棒糖樣)。MCD免疫組化缺乏特征性[5]。

本組2例均為透明血管型MCD。免疫組化染色均顯示淋巴濾泡生發中心BCL-6和CD10均陰性，Ki-67表達減少，這些變化均與鏡下所見淋巴結內淋巴濾泡增生性改變不一致，是否為CD患者免疫功能異常的反映，及其在CD發病機理上起到何種作用仍需進一步深入研究；EB病毒檢測顯示2例透明血管型MCD均呈EBER-ISH陽性，陽性細胞大部分位于淋巴濾泡生發中心。

3.4 診斷與鑒別診斷

Frizzera 于1988 年提出 MCD 的診斷標準[6]:①具有特征性的增生性組織病理改變。②顯著淋巴結腫大并累及多處外周淋巴結。③多系統受累表現。④排除已知可能的病因。2例患者均符合 MCD的診斷。在臨床病理診斷實踐中，經常因其形態變異程度寬泛，鑒別診斷方法有限而導致組織學診斷困難，尤其難與惡性淋巴瘤或其他類型淋巴組織增生性疾病鑒別。①反應性淋巴組織增生：淋巴結的正常結構存在，增生的濾泡大小及形態不一，生發中心分為明區和暗區，吞噬現象明顯，缺乏CD典型的組織形態學特征。②濾泡性淋巴瘤：濾泡大小較一致，呈背靠背密集排列，濾泡由不同比列的中心細胞和中心母細胞組成，腫瘤性濾泡無生發中心及套區、邊緣區結構，增生的腫瘤細胞無同心圓樣排列，BCL-2、CD10均陽性。基因重排分析對CD的鑒別診斷有一定幫助，Ig和(或)TCR基因發生克隆性重排提示單克隆性增生具有惡性轉化趨勢和潛能，對推測預后有一定意義[7]。總之，鑒別診斷需結合臨床、病理形態學、免疫表型和基因重排結果綜合考慮分析。

3.5 病因與發病機制

MCD的病因及發病機制目前尚不清楚，可能與病毒感染如HHV-8、細胞因子調節異常如IL-6表達增加及血管增生等有關。①HHV-8：HHV-8是1種人類嗜淋巴組織病毒，與Kaposi肉瘤的發生發展相關，也被認為是Kaposi肉瘤相關疾病病毒(kaposi′ sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)。Casper等[8]研究顯示，30%～100%的CD(包括HIV陰性和陽性的UCD/MCD)與HHV-8感染相關。②IL-6:IL-6是強有力的B細胞分泌刺激因子，也是導致CD發生發展的重要細胞因子，其過度表達可誘導大鼠出現類MCD綜合征。研究顯示，CD患者血清、淋巴結生發中心的B細胞及部分濾泡樹突狀細胞中IL-6表達增加，血清IL-6水平與全身癥狀呈正相關，經治療后血清IL-6水平下降，全身癥狀好轉[9]。對于HHV-8感染者，復制中的HHV-8病毒可以編碼病毒源IL-6(Viral IL-6,vIL-6),與人源IL-6(human IL-6,hIL-6)存在25%同源性，正常狀態下hIL-6可經內源性Janus激酶/信號轉導途徑激活轉錄信號vIL-6，通過共受體激活這條信號傳導途徑促進疾病發生；vIL-6還具有刺激B細胞增長和抗凋亡作用，并可誘導hIL-6產生；此外，還可誘導血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達，促進新生血管形成[10]。vIL-6表達是HHV-8病毒的獨特現象，也是MCD的突出特點。③其他：EB病毒感染以及血管生成等因素尚存爭議。目前多數研究傾向于EB病毒可能不是CD的病因，而是1種伴發感染；CD患者體內VEGF受體表達增加、血管增生并不能解釋疾病發生和臨床表現的全貌，可能只是CD發病過程中的一個階段[8]。

3.6 治療及預后

MCD侵襲性強，易發生惡變或轉化為淋巴瘤，治療較復雜，目前尚無標準治療方案。若病變侵襲范圍較小，也可考慮手術切除腫塊，輔以化療或放療；若病變侵及范圍廣泛，則選擇化療或局部放療，預后較差[11]。MCD單用干擾素α也可取得明顯療效。MCD 在聯合化療基礎上可加用 Anti-CD20 McAb(rituximan),臨床反應良好。此外，近年來免疫調節劑已開始用于CD的治療。對于復發及難治性患者可選擇造血干細胞移植[12]。

由于多中心型Castleman病罕見，臨床醫師及病理醫師需提高對該病的認識，避免誤診。

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(編輯：吳小紅)

Clinicopathological Analysis of 2 Cases of Multicentric Castleman's Disease

HANHongyan,LIXiaobing,ZHANGBo,etal.

Objective To explore the clinicopathological characteristics and diagnostic criteria of multicentric Castleman's disease(CD).Methods Clinicopathological data of 2 cases of multicentric CD were retrospectively studied,its diagnosis and differential diagnosis were explored combined with literatures.Results 2 cases of multicentric CD were hayline vascular type.Immunhistochemical results had not specific change;EBER-ISH showed positive signal in 2 hayline vascular cases.1 case had complete follow-up data,which were healed by surgical resection without recurrence.Conclusion Multicentric CD is very rare and lack of awareness，it is easily confused with other diseases and leads to misdiagnosis.It is essential to avoid misdiagnosis by raising awareness.

Castleman's disease (CD);Multicenter;Clinical pathology;Diagnosis and differential diagnosis

225500 江蘇省泰州市第二人民醫院(韓鴻雁)；100071 北京軍事醫學科學院附屬醫院(李曉兵，張 博，邵 云，王懷濤，許春偉，張鳳霞)

李曉兵

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.051

R733.4

A

1001-5930(2015)11-1750-03

2014-12-04

2015-05-11)

TaizhouSecondPeople'sHospital,Taizhou,225500