胰母細胞瘤臨床病理特征分析

田玉旺 張立英 許春偉

胰母細胞瘤臨床病理特征分析

田玉旺 張立英 許春偉

目的探討胰母細胞瘤的臨床病理學特點及診斷要點。方法回顧性分析1例胰母細胞瘤肝多發轉移的臨床病理資料，并結合文獻對其診斷及鑒別診斷進行分析。結果胰母細胞瘤肝轉移。鏡檢：肝組織內見索條狀、地圖狀排列的腫瘤組織，腫瘤細胞排列成邊界清楚的不規則島狀，由纖維間質分隔，低倍鏡下呈“地圖樣”外觀，部分呈腺泡狀，局部形成腺腔，可見鱗狀小體。免疫組織化學染色結果：CK7(-)，CK20(-)，Villin(-)，CK8(+)，CK18(+)，CK19(+)，EMA(+)，CgA(-)，Syn(-)，Ki-67(陽性率約5%)，AFP(-)，α-ATT(+)，Hepatocyte(腫瘤細胞-，肝細胞+)。病理診斷為胰母細胞瘤。術后未進行放化療，隨訪14個月患者再無復發。結論胰母細胞瘤是1種好發于兒童，偶發于成人，罕見的胰腺惡性外分泌腫瘤，鱗狀小體為其組織學特征性改變，具有多向分化的特征，其可能起源于原始多潛能細胞，應與其他胰腺腫瘤鑒別，其預后比成人胰腺癌好。

胰腺外分泌腫瘤；胰母細胞瘤；鱗狀小體

(ThePracticalJournalofCancer，2015，30：1713～1716)

胰母細胞瘤(pancreatoblastoma，PBL)是罕見的惡性上皮性腫瘤，以前又稱為兒童性胰腺癌，偶發于成人。腫瘤具有腺泡細胞分化和明顯的鱗狀小體(squamoid corpuscles)。查閱文獻“中國學術期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普咨詢網、中國生物醫學文獻數據庫和PubMed、Wiley Online Library、Springer、Elsevier、EBSCO等外文數據庫”，目前本病國內外報道近200例[1]，近三年國內外報道14例[1-9]。PBL占所有胰腺腫瘤的0.5%[10]，其中成年病例僅22例[3，11]，且大多為個案報道。本文收集1例PBL病例，探討該腫瘤的臨床病理特征，并結合文獻討論其診斷和鑒別診斷，以加強并提高對本病的認識。

1 資料與方法

患者，女性，26歲，于2003年無明顯誘因腹痛，當地醫院B超診斷為“胰頭部腫塊”，于北京大學第一醫院行“瘤體切除+Whipple′s術”并行腸系膜淋巴結清掃，2007年檢查發現肝占位性病變，復查發現病灶逐漸增大，無自覺癥狀，無黃染，無惡心、嘔吐，無頭暈、頭痛，無發熱，無乏力納差。于2008年、2010年于首都兒研所附屬兒童醫院行肝部分切除術，2012年1月復查發現多發肝占位病變，于2012年3月在中國醫科大學附屬醫院行介入治療，效果不佳，體檢再次發現病變范圍增大，無自覺癥狀，為求進一步治療入我院，門診擬“肝占位性病變”收入。術前CT、B超提示：肝多發性占位。遂行“肝轉移瘤切除術”，切除Ⅶ肝段約4.0 cm×2.0 cm×2.0 cm、Ⅷ肝段3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm腫物及周圍部分肝組織。

2 結果

巨檢。灰白灰黃色不整形組織兩塊，總大小7.0 cm×6.0 cm×2.5 cm，已剖開，切面可見四個灰白色結節，實性，質中，大小0.5～1.1 cm。

鏡檢。(肝臟)肝組織內見索條狀、地圖狀排列的腫瘤組織，腫瘤細胞排列成邊界清楚的不規則島狀，由纖維間質分隔，低倍鏡下呈“地圖樣”外觀，部分呈腺泡狀，局部形成腺腔。2003年胰腺部位原發灶可見明顯鱗狀小體。

免疫組織化學結果。 免疫組化染色顯示：CK7(-)，CK20(-)，Villin(-)，CK8(+)，CK18(+)，CK19(+)，EMA(+)，CgA(-)，Syn(-)，Ki-67(陽性率約5%)，AFP(-)，α-ATT(+)，Hepatocyte(腫瘤細胞-，肝細胞+)。

特殊染色。 特殊染色顯示：PAS(+)。

病理診斷：胰母細胞瘤。

隨訪：術后患者未行化放療，一般狀況良好，未再出現復發，并定期體檢復查。

3 討論

3.1 概述和流行病學特點

世界上首例兒童惡性胰腺腫瘤由Bohn等1885年報道，而后1932年Todd和Stout等也報道了幾例小兒惡性胰腺腫瘤，先后命名為腺癌、未確定癌及胰島細胞癌等。1957年Becker首次為一名患胰腺惡性腫瘤的嬰兒成功實施了部分胰十二指腸切除術，發現其組織病理學分析含有鱗狀小體成分，符合胰母細胞瘤的部分病理特征，但當時并未使用胰母細胞瘤的名稱。1977年Horie詳細分析了嬰兒型胰腺癌的形態學特征，發現其結構于胚胎第8周的胰腺類似，并且具有錯構母細胞瘤性質，文獻中首次出現胰母細胞瘤的概念，1994年才明確胰母細胞瘤。據資料統計，胰母細胞瘤約占胰腺腫瘤的0.16%～0.5%。偶爾胰母細胞瘤可發生在成人，報道20多例，年齡18至78歲。男性略多見，男女病例1.3∶1[12]。

3.2 分子生物學特點

到目前為止胰母細胞瘤最常見的遺傳性異常是11p染色體短臂雜合性缺失，缺失的等位基因來自父系。Abraham等[13]發現1例成人胰母細胞瘤伴家族性息肉病患者染色體11p等位基因缺失。與Beckwith-Wiedemann綜合癥有關的其他胚胎性腫瘤，如腎母細胞瘤和肝母細胞瘤也有類似的基因改變。50～80%的PBL有β-catenin/APC通路改變。大部分病例有β-catenin基因(CTNNB1)突變，導致β-catenin蛋白核聚集。1例FAP患者有APC等位基因失活。導管腺癌常見的K-ras基因突變和p53蛋白聚集，但在胰母細胞瘤中未檢測到[14]。Barenboim-Stapleton等[15]從1例14歲患者瘤組織中成功分離培養了一株胰母細胞瘤細胞株，為進一步明確該病的分子遺傳學機制提供了良好的細胞工具。約四分之一的患者有血清AFP升高。說明腫瘤細胞的原始性，同時還說明上皮樣細胞和間葉細胞來源于同一原始多潛能細胞，支持胰母細胞瘤是胚胎性腫瘤的觀點，如果患者出現該標記物異常，可用來檢測治療是否有效[16]。

3.3 臨床表現

胰母細胞瘤癥狀無特異性，許多病例都是偶然發現。常見癥狀包括腹痛、體重減輕、惡心及腹瀉。少見癥狀包括黃疸、消化道出血、腸道梗阻。兒童患者體檢時可觸及腹部包塊[13]。有單獨的病例報道，胰母細胞瘤可分泌腎上腺皮質激素導致Cushing綜合癥。影像學顯示胰母細胞瘤大而邊界清楚，分布不均，可有鈣化。胰母細胞瘤具有惡性腫瘤的典型臨床特征，常表現為局部浸潤、轉移/復發，部分可發展為神經和血管周圍浸潤。據文獻報道其好發轉移部位為肝臟、淋巴結和肺臟。首診時約17%的患者發生遠處轉移，其中發生肝臟轉移約88%。

3.4 影像學特點

嬰幼兒胰母細胞瘤術前診斷的主要手段是超聲、CT、MRI，但對于成人胰母細胞瘤的診斷尚存在許多爭議。胰母細胞瘤在超聲圖像上主要表現為胰腺部位可探及實質性腫塊，內部回聲不均勻，有時可見點狀增強，并見有血流信號，腫塊有時壓迫周圍組織，腫塊位于胰頭部可見總膽管擴張及肝內膽管擴張現象[17]。在CT上胰母細胞瘤顯示為一巨大的邊界清楚的分葉狀腫瘤，可伴有鈣化[7]，在少數患者可見肝臟轉移。MRI在T1WI加權相上呈低信號，但T2WI加權相上呈高信號[18-19]。當腫瘤內伴有出血時，T1WI和T2WI加權相均呈高信號[7]。

3.5 病理組織學特點、免疫組化特點

胰母細胞瘤診斷目前主要依靠組織病理，病理特點如下：①具有包膜；②明顯的腺管、腺泡樣結構，有鱗狀小體和含有酶原顆粒的細胞結構；③瘤細胞由多源性胰腺細胞組成，同時表現為腺樣分化、內分泌分化和腺管分化。

3.5.1 胰母細胞瘤的組織學特點 ①大體觀：腫瘤常有部分包膜，直徑5～14 cm，平均大小10 cm，切面大部實性，個別囊性，分葉狀，質軟，魚肉狀，可有出血、壞死、鈣化、囊性變[20]。②鏡下觀：上皮成分細胞豐富，被纖維間隔成邊界清楚的上皮細胞島，低倍鏡下呈“地圖樣”外觀。多角狀腫瘤細胞巢構成的實性區域，與具有極向的腫瘤細胞圍繞小腔隙排列形成明顯腺泡分化的區域交替出現。罕見病例中可以見到內襯含有黏液的細胞的大腺腔[13]。核仁明顯單個，腫瘤細胞核中度異型。鱗狀小體是胰母細胞瘤的特征性結構，從大的胞漿寬的上皮樣細胞島到梭形細胞構成的漩渦狀細胞巢均可，伴明顯的角化[13，20]。細胞核比周圍的細胞大，橢圓形；生物素聚集在細胞核內導致細胞核空；核仁不明顯。鱗狀小體的密度和分布在不同的病例和同一病例不同的區域差異大。上皮成分分化成特征性的鱗狀小體結構及腺管，腺泡狀，其多表達上皮性標記如CK和EMA，部分表達Syn、CgA等內分泌標記，而不表達Vimentin；上皮成分周圍可見疏松的圓形或短梭形小細胞，表達少量的SMA和Desmin，提示有平滑肌分化，并有部分表達CD68[8]。除了腺泡細胞分化和鱗狀小體，實性區域某些細胞核的特點提示還可有神經內分泌分化，但形態特點和免疫組化關聯性不強。另外，更加原始的小圓細胞成分及有粘液細胞被覆的腺樣裂隙可見。

3.5.2 胰母細胞瘤的免疫組化特點 PBL表達角蛋白，包括CK8，18，19。有腺泡細胞分化方向的細胞PAS和消化后PAS陽性，免疫組化表達胰酶，這些標記物局灶陽性，有時僅局限在有腺泡形成的區域。導管分化標記物如CEA，DUPAN-2和B72.3超過半數病例可陽性。大多數時候，表達腺泡細胞分化的比例要超過導管和神經內分泌分化的比例。20%有甲胎蛋白陽性，特別是血清學有甲胎蛋白的病例里。免疫組化不能幫助界定鱗狀小體的分化方向。鱗狀小體細胞核內有豐富的生物素，可非特異性標記許多免疫組化標記物，可以使鱗狀小體更明顯。本例患者CK7、CK20和Villin均陰性，基本排除胰腺的上皮性腫瘤。內分泌標記CgA和Syn陰性排除神經內分泌腫瘤。CK19、PAS、和α-ATT陽性，Hepatocyte和AFP陰性均支持胰母細胞瘤診斷。

3.6 鑒別診斷

鑒別診斷包括胰腺導管細胞癌、胰腺腺泡細胞癌、胰腺囊性-實性腫瘤、胰腺內分泌腫瘤等。①胰腺導管細胞癌。兒童少見，核異型性明顯，有產生粘液的腺體，無鱗狀小體。②胰腺腺泡細胞癌。單一細胞群，有實性和腺泡區結構，無鱗狀小體及細胞性葉成分；兒童胰腺腫瘤如鏡下以腺泡結構為主，但不顯示鱗狀小體時也應考慮胰母細胞瘤，而成人則應考慮腺泡細胞癌[20]。③胰腺囊性-實性腫瘤，女性多見，10歲以下患兒少見，鏡下無腺泡和導管結構，亦無鱗狀小體，有特征性乳頭狀結構，較少發生轉移死亡。④胰腺內分泌腫瘤，10歲以下少見，有特異性臨床表現，腫瘤一般小于2 cm，可為實性和腺泡生長，無鱗狀小體和間質成分。⑤其它：神經母細胞瘤、腎母細胞瘤及肝母細胞瘤等轉移到胰腺盡管極其少見，但如臨床提示，也要考慮到。

3.7 治療與預后

胰母細胞瘤是1種惡性腫瘤。35%的患者有淋巴結或肝轉移，還可以出現更為廣泛的播散。缺乏轉移證據的兒童患者預后較好，多數患者經手術聯合化療可治愈。已有轉移的兒童患者或成人患者預后則較差，通常是致死性的，平均存活時間1.5年。但是某些兒童患者對化療反應較好。

3.7.1 治療 ①手術治療：根治性切除手術是治療本病的最主要方法。胰母細胞瘤應首選外科治療，如能實施，常能獲得良好的療效。根據腫瘤部位、大小、局部浸潤及遠處轉移的情況，可行胰十二指腸切除術、胰體尾切除、單純腫瘤切除術等[13]。②化療：化療作用敏感，但作用短暫而局限，不能切除、轉移病灶或術前為使腫瘤病灶縮小時可選擇化療。常用的化療方案有IVA(異磷酰胺、長春新堿、更生霉素)、CDDP-Doxo(順鉑、阿霉素)、PVB(順鉑、長春新堿、博來霉素)、VAC(長春新堿、防線菌素D、環磷酰胺)、VCAD(長春新堿、環磷酰胺、阿霉素)、OPEC(長春新堿、環磷酰胺、順鉑、足葉乙甙)等。③放療：若腫瘤無手術機會且對于化療不敏感，可選用放療。Griffin等[21]曾報道用直線加速器治療胰母細胞瘤術后局部復發的病例，經7周系統放療，瘤體逐漸縮小，最后消失，隨訪2年無復發。④轉移灶的治療：關于轉移灶的治療的報告目前較少，Belletrutti等[1]報道使用吉西他濱二線治療胰母細胞瘤肝轉移病灶后多階段手術切除腫物成功治愈患童。本例患者行胰母細胞瘤肝轉移瘤術后隨訪14個月，患者一般狀況良好，未再出現復發，并定期體檢復查。

3.7.2 預后 文獻報道胰母細胞瘤是具有治愈潛能的惡性腫瘤，總體胰母細胞瘤的生存率約50%，早期診斷并給予有效的治療，預后明顯好于胰腺癌[22]。能局部切除的患者手術預后好，5年生存率約65%。不能手術切除的患者生存期不超過5年。完全切除后，18%的患者平均20個月后局部復發，26%同時發生轉移，導致預后更差的因素包括轉移和不能切除。成人的預后比兒童更差，其中一個原因可能是兒童無轉移，邊界更清楚，生物學行為更惰性。甚至成人病例有以上特點時，可長期無瘤生存。治療復發、有腫瘤殘余、不可切除或轉移病例時化療和放療起到重要作用。

[1] Belletrutti M J，Bigam D，Bhargava R，et al.Use of gemcitabine with multi-stage surgical resection as successful second-line treatment of metastatic pancreatoblastoma〔J〕.J Pediatr Hematol Oncol，2013，35(1)：e7-e10.

[2] Dumitrascu T，Stanciulea O，Herlea V，et al.Central pancreatectomy for pancreatoblastoma in a 16-year-old girl〔J〕.J Pediatr Surg，2011，46(8)：e17-e21.

[3] Abdou A G，Asaad N Y，Elkased A，et al.Adult pancreatic neuroblastoma，an unusual site and fatal outcome〔J〕.Pathol Oncol Res，2012，18(2)：239-243.

[4] Xu C，Zhong L，Wang Y，et al.Clinical analysis of childhood pancreatoblastoma arising from the tail of the pancreas〔J〕.J Pediatr Hematol Oncol，2012，34(5)：e177-e181.

[5] Geoerger B，Estlin E J，Aerts I，et al.A phase I and pharmacokinetic study of plitidepsin in children with advanced solid tumours：an innovative therapies for children with cancer (ITCC)study〔J〕.Eur J Cancer，2012，48(3)：289-296.

[6] Chisholm K M，Hsu C H，Kim M J，et al.Congenital pancreatoblastoma：report of an atypical case and review of the literature〔J〕.J Pediatr Hematol Oncol，2012，34(4)：310-315.

[7] 周 健，李子平，馮仕庭，等.胰母細胞瘤的CT表現(2例報道并文獻復習)〔J〕.影像診斷與介入放射學，2010，19(2)：91-93.

[8] 蘇保寧，阿爾巴拉特.小兒胰母細胞瘤2例報告及文獻復習〔J〕.臨床醫學，2010，30(12)：42-43.

[9] 徐 暢，陳后平，鐘 麟，等.兒童胰母細胞瘤診治分析〔J〕.臨床小兒外科雜志，2010，9(2)：126-127.

[10] Bien E，Godzinski J，Dall'Igna P，et al.Pancreatoblastoma：a report from the European cooperative study group for paediatric rare tumours (EXPeRT)〔J〕.Eur J Cancer，2011，47(15)：2347-2352.

[11] Cavallini A，Falconi M，Bortesi L，et al.Pancreatoblastoma in adults：a review of the literature〔J〕.Pancreatology，2009，9(1-2)：73-80.

[12] Gu W Z，Zou C C，Zhao Z Y，et al.Childhood pancreatoblastoma：clinical features and immunohistochemistry analysis〔J〕.Cancer Lett，2008，264(1)：119-126.

[13] Abraham S C，Wu T T，Klimstra D S，et al.Distinctive molecular genetic alterations in sporadic and familial adenomatous polyposis-associated pancreatoblastomas：frequent alterations in the APC/beta-catenin pathway and chromosome 11p〔J〕.Am J Pathol，2001，159(5)：1619-1627.

[14] Hoorens A，Gebhard F，Kraft K，et al.Pancreatoblastoma in an adult：its separation from acinar cell carcinoma〔J〕.Virchows Arch，1994，424(5)：485-490.

[15] Barenboim-Stapleton L，Yang X，Tsokos M，et al.Pediatric pancreatoblastoma：histopathologic and cytogenetic characterization of tumor and derived cell line〔J〕.Cancer Genet Cytogenet，2005，157(2)：109-117.

[16] 段智維，潘明安.兒童胰母細胞瘤1例〔J〕.疑難病雜志，2009，8(1)：8-65.

[17] 徐斐燕，鄒 韌，顧勝利，等.兒童胰母細胞瘤的超聲診斷與鑒別：附6例報告〔J〕.臨床兒科雜志，2006，24(12)：1009-1010.

[18] Lee Y J，Hah J O.Long-term survival of pancreatoblastoma in children〔J〕.J Pediatr Hematol Oncol，2007，29(12)：845-847.

[19] Gupta A K，Mitra D K，Berry M，et al.Sonography and CT of pancreatoblastoma in children〔J〕.AJR Am J Roentgenol，2000，174(6)：1639-1641.

[20] 奚政君，張忠德，吳湘如，等.兒童胰母細胞瘤7例臨床與病理分析〔J〕.上海交通大學學報(醫學版)，2008，28(10)：1295-1297.

[21] Griffin B R，Wisbeck W M，Schaller R T，et al.Radiotherapy for locally recurrent infantile pancreatic carcinoma (pancreatoblastoma)〔J〕.Cancer，1987，60(8)：1734-1736.

[22] 吳維敏，余書勇，尹俊峰，等.胰母細胞瘤1例報告〔J〕.內分泌外科雜志，2008，2(4)：288-289.

(編輯：吳小紅)

Analysis of Clinicopathological Features of Pancreatoblastoma

TIANYuwang，ZHANGLiying，XUChunwei.

Objective To investigate the clinicopathological features of pancreatoblastoma and diagnosis.Methods Clinical data of 1 cases of multiple metastatic pancreatoblastoma was retrospectively studied，and treatment and differential diagnosis were analyzed.Results Microscopic examination of pancreatoblastoma liver metastasis：liver tissue in strip map，arranged in the shape of tumor tissue，tumor cells arranged in a clear boundary of irregular island，separated by fibrous stroma，low magnification was "map" appearance，part in acinar，local formed glandular cavity，visible squamous corpuscles.The results of immunohistochemical staining：CK7 (-)，CK20 (-)，Villin (-)，CK8(+)，CK18(+)，CK19 (+)，EMA(+)，CgA (-)，Syn (-)，Ki-67 (positive rate 5%)，AFP (-)，α -ATT (+)，Hepatocyte (tumor cells，liver cells +).Pathological diagnosis was pancreatoblastoma.Patients did not receive postoperative radiation and chemotherapy，followed up for 1 years without recurrence.Conclusion Pancreatoblastoma is mainly see on children，and seldom on adults，it is a rare malignant exocrine pancreatic cancer，squamous corpuscles are its histological characteristic change，it has the feature of multi-directional differentiation，which may originate from primitive pluripotent cells，it should be distinguished from other pancreatic tumor during diagnosis，its prognosis is better than adult pancreatic cancer.

Exocrine pancreatic cancer;Pancreatoblastoma;Squamous corpuscles

100700 中國人民解放軍北京軍區總醫院

許春偉

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.039

R735.9

A

1001-5930(2015)11-1713-04

2014-12-22

2015-04-07)

TheGeneralHospitalofBeijingMilitaryAreaofPLA，Beijing，100700