母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤的診斷及治療進展

岳園芳，王亞非

(天津醫科大學腫瘤醫院，天津腫瘤防治重點實驗室，國家腫瘤臨床研究中心，天津300060)

母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤(BPDCN)是一類罕見的、具有高侵襲性的血液系統惡性腫瘤，最早于1994年由 Adachi等［1］報道;隨著對腫瘤細胞形態及免疫表型研究的不斷深入，BPDCN被先后命名為母細胞性NK細胞淋巴瘤、CD+4/CD+56血液-皮膚腫瘤;2004年Burg等［2］研究發現，該腫瘤細胞來源于漿細胞樣樹突細胞(pDCs);2008年WHO正式將其命名為 BPDCN［3］。BPDCN好發于老年人，以60～70歲多見，男女比約為3∶1，發病無種族傾向。此病多以皮膚受損為首發表現，可表現為無癥狀、孤立或多發皮膚損害，可伴有紅疹、色素沉著、紫癜或潰瘍［3，4］;大部分患者可同時伴有局部淋巴結腫大、軟組織受侵等;隨著疾病的進展，外周血、骨髓、中樞神經系統、縱隔、胰腺、肺均可受累［5］。少數患者以白血病起病，特別是終末期，可不伴皮膚損傷［6］。BPDCN罕見，到目前為止，全球僅報道200余例［4］。本文結合文獻就BPDCN的診斷及治療進展綜述如下。

1 BPDCN的診斷

目前，BPDCN的診斷主要依靠細胞形態學、免疫學及分子遺傳學。

1.1 細胞形態學 BPDCN的細胞學特征為出現均一中等大小的腫瘤細胞，細胞核不規則，染色質均勻分布，1～3個小核仁，細胞質稀少且無顆粒。皮膚受累時，腫瘤細胞在真皮層擴散，傾向于聚集在真皮的淺層血管或皮膚附件周圍，并不侵及皮膚表層。骨髓受累初期，腫瘤細胞呈間質性滲透。隨著疾病的進展，骨髓廣泛受累，細胞正常的造血成分減少，殘存的細胞發育異常，尤其是巨核細胞［7］。

1.2 免疫學 部分BPDCN細胞形態不典型，僅依靠細胞形態學檢查很容易誤診，故免疫學診斷必不可少。BPDCN 特異性表達 CD56、CD4、CD123(IL-3α受體)及TCL1，同時也可表達其他的pDCs相關抗原［3］。另有少數病例CD56弱表達或不表達，但如果其他特異性標記都存在時也不能排除此病。BPDCN 細胞不表達淋系(CD20、CD19、PAX5、CD3)、髓系(CD117、MPO、Lysozyme)的特異性抗原，但前體淋巴細胞的特異性抗原TdT在1/3～1/2的病例中有表達;一些髓系抗原(CD68、CD33、CD2、CD7、CD43、CD45RA)及兩種造血前體細胞相關抗原CD38及HLA-DR在大多數BPDCN病例中有表達;但造血干細胞特異性標記CD34、CD117及EBV相關抗原均不表達［3］。Julia等［8］指出，BPDCN最特異的5種免疫學標記分別為 CD56、CD4、CD123、TCL1 及 CD303，其中4 種陽性表達即可診斷本病。

1.3 分子遺傳學 BPDCN患者多表現出復雜的分子生物學異常，但可以作為診斷此疾病的特異性標記尚未統一。Wiesner等［9］指出，BPDCN最常見的染色體異常為 9、12、13、15號染色體缺失，其中64%患者被檢測到CDKN1B片段(編碼細胞周期抑制蛋白 p27)缺失，50%患者被檢測到 CDKN2A/ARF/CDKN2B片段(編碼細胞周期抑制蛋白p16)缺失;43%患者被檢測到13號染色體(包含RB-1基因)缺失。Lucioni等［10］指出，BPDCN患者最常見的4種染色體片段缺失分別為9p21.3(CDKN2A/CDKN2B)、13q13.1-q14.3(RB1)、12p13.2-p13.1(CDKN1B)、13q11-q12(LATS2)，其中 9p21.3 等位基因缺失與其不良預后相關。上述數據表明，細胞周期受到干擾可能導致BPDCN的發生。Dijkman等［11］證實，BPDCN 細胞中致癌基因 HES6、RUNX2、FLT3過表達。Alayed等［12］研究發現，5例 BPDCN患者TET2突變，但未發現MDS/AML相關的基因突變。全外顯子測序發現，BPDCN患者存在多種基因突變，包括 TET2、ASXL1、NPM1、NRAS、IKZF1、IKZF1-3、ZEB2、HOXB9、UBE2G2;48% 的基因突變(即基因突變導致甲基化)BPDCN患者總生存期(OS)低于未發生基因突變者［13］。Taylor等［14］發現，BPDCN腫瘤細胞中某些突變基因(如 TET2、TP53、ASXL1)與多種血液系統腫瘤的突變基因重疊。

2 BPDCN的治療

目前，BPDCN的治療方法主要有局部放療、傳統化療、造血干細胞移植(HSCT)及靶向治療。但并無公認的標準一線治療方案。

2.1 局部放療 病變局限于皮膚的BPDCN可采用局部放射治療，近期治療效果較好，但通常會快速復發。只有局部皮膚受累但一般狀況差的患者，或晚期伴發全身皮膚、骨髓及外周血受累的老年患者，由于無法耐受高強度化療，給予局部放療也可獲得較長的生存期［15］。

2.2 傳統化療 多數BPDCN患者給予全身化療作為誘導治療。關于化療方案的選擇，急性淋巴細胞白血病/非霍奇金淋巴瘤類方案(如CHOP、HyperCVAD/MA等)的治療效果明顯優于急性非淋巴細胞白血病類方案(如DA方案)，但無論哪種方案，患者均很快復發，并產生耐藥，中位生存期僅為8.7個月［16］。Gruson等［17］報告，7 例 BPDCN 患者(包括初治及復發患者)采用以L-門冬酰胺酶為基礎的化療方案(左旋門冬酰胺酶/甲氨喋呤/地塞米松)治療，其客觀反應率為71%，OS為6～34個月。Hatano等［18］報道1例復發的BPDCN應用低劑量依托泊苷治療后獲得長期緩解。上述結果提示，對不適合造血干細胞移植的BPDCN患者，以L-門冬酰胺酶為主的低強度化療或依托泊苷單藥均可用于復發的挽救治療或維持治療。

2.3 HSCT BPDCN復發率高，鞏固治療必不可少。HSCT是BPDCN鞏固治療的一種重要手段。異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)可延長BPDCN患者的無進展生存期(PFS)及OS，尤其在患者第1次達完全緩解(CR)后［19］。Roos-Weil等［20］報道，來自歐洲血液及骨髓移植組的34例行allo-HSCT患者3年累計復發率、無病生存率、總生存率分別為32%、33%、41%。單變量分析證實，第1次CR后行allo-HSCT可提高患者的生存期。一項單中心研究對19例BPDCN患者進行分析，結果顯示接受及未接受allo-HSCT移植的BPDCN患者OS分別為31、29個月;但由于病例數較少，兩者OS比較差異并無統計學意義。Unteregger等［21］報道，5例BPDCN患者在達CR后行allo-HSCT，其中2例采用臍帶血干細胞移植并未出現移植物抗宿主病癥狀，但均出現移植后淋巴組織增生性疾病;目前4例仍在隨訪中，PFS及OS分別為17、21個月。另有研究指出，＞50歲的BPDCN患者由于自身條件限制，可采用降低強度的allo-HSCT，即將供者的T細胞全部濾除后再回輸患者體內來代替全身放療［22］。Suzuki等［23］報道6例BPDCN患者接受大劑量化療后行auto-HSCT，其中3例死于疾病進展，另3例生存期分別為 11、22、37 個月。Jegalian等［24］報道 4 例行auto-HSCT的BPDCN患者，3例復發，中位生存期為13個月。25例兒童BPDCN患者均采用高強化ALL樣化療方案，5年 OS率達36%;其中3例進行HSCT，中位隨訪時間30個月，OS率為72%。說明兒童患者的預后優于成人，HSCT可以作為兒童患者復發的挽救治療。

2.4 新型藥物 Pagano等［16］報道，14例 BPDCN患者中有3例存在FLT3-ITD突變，FLT3抑制劑可能成為BPDCN的靶向藥物。Laribi等［25］報道，2例BPDCN患者采用5-阿扎胞苷作為一線治療，結果顯示其皮膚病灶完全消失，血液學指標恢復正常;表明5-阿扎胞苷可能對本病有效，尤其對于合并骨髓增生或髓系腫瘤者。新型藥物SL-401(IL-3與具有殺傷瘤細胞的白喉毒素偶聯形成的蛋白復合物)可靶向作用于腫瘤細胞表面的 CD123，抑制蛋白的合成［26］;11例BPDCN患者參與SL-401的1/2期臨床試驗，即單藥 SL-401 12.3 μg/(kg·d)，第1～5 天;結果2例療效評價無法評估，5例獲CR，2例獲部分緩解［26］。但該研究病例數少，SL-401治療BPDCN的效果仍需大量臨床試驗證實。Sapienza等［27］通過高通量基因測序發現，BPDCN細胞中存在NF-κB通路的異常激活，將NF-κB通路抑制劑硼替佐米作用于體外腫瘤細胞，結果發現硼替佐米能導致細胞周期停滯并促進細胞凋亡，表明硼替佐米對BPDCN有一定療效。

總之，對于BPDCN盡早確診及治療至關重要。雖然其標準的一線治療方案未達成共識，但高強度化療聯合allo-HSCT可使部分患者獲得較長的生存期。

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