YB-1的細胞生理作用研究進展

姚萌萌，林丹丹，劉海勇，徐志欽，張亞光，步玉輝(河北大學，河北保定07000; 滄州市人民醫院;滄州醫學高等專科學校; 保定市第一中心醫院)

YB-1的細胞生理作用研究進展

姚萌萌1，林丹丹1，劉海勇2，徐志欽3，張亞光4，步玉輝2
(1河北大學，河北保定071000; 2滄州市人民醫院;3滄州醫學高等專科學校; 4保定市第一中心醫院)

摘要:Y-box結合蛋白(YB-1)是冷休克蛋白家族的一員，參與目的基因的轉錄和翻譯調節等多種細胞過程。本文就YB-1的細胞生理作用做一綜述。

關鍵詞:YB-1;轉錄因子;轉錄調節; DNA修復;轉移;侵襲

Y-box結合蛋白(YB-1)是冷休克蛋白家族的成員，包含高度保守的冷休克結構域(CSD)，可以與DNA/RNA結合。最早發現YB-1是一種轉錄因子，能夠特異性地結合主要組織相容性復合物Ⅱ啟動子區域的Y-box序列(5＇-CTGATTGG-3＇)［1］，隨后在哺乳動物血清中發現這種冷休克蛋白是翻譯過程中的重要調節因子［2～4］。YB-1作為轉錄和翻譯因子，參與大多數細胞內DNA/RNA相關活動［5，6］。因此，YB-1在多種細胞生理過程中發揮著關鍵作用，包括細胞增殖、細胞分化、耐藥性形成及應激反應等［7～9］。現就YB-1在細胞生理過程中發揮作用相關研究進展綜述如下。

1　正常組織和腫瘤組織中YB-1　的表達情況

正常組織均表達YB-1，但表達水平取決于組織類型和發育階段。YB-1對正常胚胎發育是至關重要的，YB-1可以調節翻譯過程，參與細胞內應激反應。隨著年齡的增長，YB-1的表達逐漸降低。雞和鼠早期胚胎肝中YB-1 mRNA表達水平非常高，胚胎發育過程中其水平逐漸下降，最終到達成人水平。YB-1的表達與細胞增殖有關，在多種腫瘤中YB-1均過量表達。值得注意的是，惡性黑色素瘤中YB-1的表達水平與腫瘤進展有關，極大地促進了良性黑色素痣進展為惡性黑色素瘤［12，13］。

YB-1基因的表達調節均發生在其轉錄和翻譯水平上，通過結合YB-1基因啟動子E-boxes、轉錄因子Twist和致癌基因c-Myc與抑癌基因p73共同作用來誘導YB-1轉錄。黑色素抑制蛋白MIA調節黑色素瘤中YB-1的表達［14］，控制YB-1啟動子的是PI3K/Akt通路、p53和轉錄因子NF-кB。p53誘導YB-1啟動子而NF-кB抑制YB-1啟動子活動。腫瘤特定階段內YB-1表達的調節是通過反饋機制來實現［13］。

2　細胞核中YB-1　的生理作用

在細胞核內，最初發現YB-1是一種轉錄因子［5］，YB-1靶基因的啟動子控制著Y-box或其他似不對稱的嘌呤—嘧啶鏈的YB-1效應元件。但是最新研究質疑了YB-1結合Y-box序列的觀點［15］，因為YB-1結合位點并不存在足量的反向CCAAT box，富含GC位點的序列和RNA序列相似，這極有可能是YB-1的結合位點，現已被看作潛在的YB-1結合位點。

2.1誘導基因表達在細胞增殖、應激過程和耐藥性的形成過程中，YB-1作為轉錄因子誘導了多種相關基因的表達。在乳腺癌、骨肉癌和骨膜肉瘤中，YB-1蛋白的核分布并不伴隨著Ki-67的表達，而是與多藥耐藥基因MDR1的表達有關［5，16］。在頭頸部腫瘤細胞內，MDR1的轉錄誘導可以促進YB-1結合到相應的啟動元件中的Y-box，從而增強對DNA損壞藥物和紫外線的應答。YB-1誘導金屬蛋白酶MMP-2的表達，提高了腫瘤細胞的遷移性和侵襲性［17］，同時也介導了干細胞表型產生，從而腫瘤演進。在乳腺癌中，YB-1誘導產生原發腫瘤細胞的表型，這些細胞表面存在標志物CD44、CD49f，并高表達Notch4，從而促進了癌細胞生長，提高了癌細胞耐藥性［18］。

2.2抑制基因表達YB-1可以直接抑制促細胞凋亡和免疫應答基因的表達。在高度免疫逃避的人體癌細胞中，腫瘤抑制因子TP53、CD95/Fas和MHCⅠ、Ⅱ基因通常都是下調的，延長了腫瘤細胞的生存期。在多種癌細胞系中，YB-1的減少均與p53上調和細胞凋亡誘導相關［19］。YB-1與E2F家族的轉錄因子相互作用，所以YB-1在控制腫瘤細胞生長中發揮著重要作用［20］。一方面，它可以誘導激活物E2F的表達，抑制抑制因子家族成員的表達。另一方面，它可以結合啟動子，共同調節多種E2F靶基因的表達。

2.3調節血管新生YB-1可以作為轉錄因子參與血管生成開關，這對異常血管新生是極其重要的。YB-1提高了促血管新生基因的表達，如IL-8、CXCL2和VEGFA，該過程很可能依賴于缺氧條件。而在正常氧含量條件下，YB-1抑制了它們在上皮衍生的瘤細胞內表達［20，21］。同時YB-1選擇性地改變了其他轉錄因子的作用，如AP-2或p53［22，23］，與它們相互作用，從而影響下游基因表達。YB-1與p53相互作用，改變了p53的特異靶向性，通過腫瘤抑制因子解除了促血管新生的誘導［9］，這可能在耐藥性形成和不良預后中發揮著重要作用。

2.4調節基因轉錄翻譯作為剪接體的一部分，YB-1參與了mRNA前體的剪接過程。大量數據均表明了YB-1對一些mRNA剪接過程中的調節作用，例如CD44轉錄。在基因毒性應激應答中，YB-1介導了轉錄過程中外顯子的選擇性翻譯［24，25］。另外，YB-1可以結合mRNA前體的CAUC序列，增強剪接作用。

2.5參與DNA修復YB-1在DNA修復中也具有直接的作用。一方面，它對順鉑破壞的DNA、脫堿基位點DNA和錯配DNA具有很強的特異性，能夠有效地降解這類DNA［26］;另一方面，它可以與DNA修復通路中的多種成分相互作用，如PCNA、p53、MSH2、NEIL-2、DNA連接酶Ⅲα和DNA聚合酶β 和δ［7～9，26］。

3　細胞質中YB-1　的生理作用

在哺乳動物細胞質中，YB-1是mRNP復合物的主要成分，也是mRNAs的重要包裝蛋白，可以增強mRNAs的穩定性，調節它們的翻譯過程。YB-1蛋白可以促進或抑制翻譯過程，這取決于相應mRNA的量:胞質中游離的mRNPs擁有高的YB-1/mRNA比率，抑制了翻譯過程但同時抑制了mRNA降解，因此僅有一半的YB-1存在于多聚核糖體mRNPs，這將有助于mRNA翻譯過程［3，4］。

3.1調節相關基因翻譯在調節基因翻譯方面，YB-1特定序列或三級結構與轉錄產物相互作用，YB-1可以誘導或抑制特定mRNA團的表達［27～，29］。通過此機制，YB-1可以自動調節自身翻譯過程。在細胞增殖、翻譯和胚胎發育過程中，YB-1也影響著相關基因的表達，胞漿YB-1能夠抑制促生長轉錄產物的帽端翻譯，如細胞周期素B1、D1和D3 mRNAs，同時也誘導編碼上皮間質轉化(EMT)調節因子的mRNA的帽端翻譯［28，29］。EMT是一種調節性的胚胎轉錄過程，是內皮腫瘤細胞在轉化侵襲過程中所發生的，這就是這些細胞具備了較強的遷移和侵襲能力等特性［30］。在調節翻譯的水平上，S102磷酸化介導了乳腺癌中YB-1的核易位和轉錄，進一步加快了促生長基因的轉錄，促進了細胞增殖［31］。

3.2調節相關基因轉錄胞質中YB-1水平增高介導了轉錄沉默，限制著生長和應激相關基因的轉錄，嚴格控制著5'UTR結構域的活動［27，32］。當YB-1過表達于雞胚胎成纖維細胞時，胞質中YB-1阻斷了PI3K和Akt介導的細胞分化，對腫瘤具有抑制作用［33］。在多種惡性腫瘤中，細胞質和細胞質中的YB-1均有許多致癌作用。有人提出YB-1在mRNA穩定性、剪接和翻譯過程中具有后轉錄作用，強調了YB-1在腫瘤生物學中的重要性［34］。

4　結語及展望

YB-1存在于胞質或細胞核中，但核YB-1與多種惡性腫瘤不良預后和復發有關，但在多種實體瘤內，胞質內YB-1的高表達與腫瘤進展減慢、生存期減短相關。在頭頸部腫瘤細胞內，YB-1在胞質和核內同時表達者預后較差［35］，但在橫紋肌肉瘤和成神經細胞瘤等其他腫瘤中，至今未發現預后情況與YB-1水平高之間的聯系［36，37］。因此，YB-1作為預后標記物僅局限于一些特定的腫瘤細胞亞型細胞團內，當癌細胞數較少時，比如惡性黑色素瘤，YB-1的預后標記僅可作為一種參考。

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·經驗交流·

(收稿日期:2015-03-22)

通信作者:步玉輝

文章編號:1002-266X(2015)22-0101-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R658.9

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.041